La prevención de la mineralización ectópica sistémica en el pseudoxantoma elástico (TEMP-PREVENT)

RESUMEN Justificación: el pseudoxantoma elástico es una enfermedad monogénica causada por mutaciones en el gen ABCC6. Estas mutaciones resultan en niveles reducidos de pirofosfato inorgánico, un fuerte inhibidor de la calcificación ectópica. Esta pérdida de pirofosfato inorgánico conduce a un patrón típico de degradación progresiva y calcificación de las fibras de elastina en la piel, la capa media de las arterias de pequeño y mediano calibre y la membrana de Bruch de la retina. Esto resulta clínicamente en trastornos de la piel (pseudoxantoma), enfermedad arterial periférica, sangrado gástrico y accidente cerebrovascular. La calcificación progresiva de la membrana de Bruch en la retina da como resultado piel de naranja, estrías angioides, neovascularizaciones coroideas (NVC) y atrofia macular. Debido a esta patología ocular, el PXE produce discapacidad visual y ceguera legal a una edad temprana.

El bisfosfonato etidronato es un homólogo molecular del pirofosfato, que por lo tanto tiene el potencial de sustituir la pérdida de pirofosfato que se observa en el PXE. Ha estado en el mercado por más de 40 años y tiene un perfil de seguridad bien establecido. Con base en los resultados positivos de estudios en animales, estudios en trastornos genéticos relacionados y ensayos en pacientes con enfermedad renal, recientemente se realizó un ensayo clínico doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo (ECA) en pacientes con PXE. Este ensayo de tratamiento de mineralización ectópica en PXE (TEMP) (ID de protocolo: NL47602.041.15) demostraron que un año de tratamiento con etidronato era seguro y reducía las calcificaciones de las arterias de las piernas y de otros lechos vasculares en comparación con el placebo en pacientes con PXE y calcificaciones arteriales. Como no existe otro tratamiento sistémico para la PXE, esto estableció al etidronato como una opción terapéutica muy prometedora. El ensayo TEMP se centró en la reducción de complicaciones en pacientes sintomáticos con calcificaciones arteriales (edad media 57). Dado que la calcificación arterial es tan común en los pacientes con PXE, las enfermedades vasculares asociadas con ellas también son mucho más frecuentes en la población con PXE en comparación con la población general.

El objetivo de TEMP-PREVENT es incluir pacientes más jóvenes que desarrollaron poca o ninguna calcificación vascular. Los investigadores sospechan que la formación de depósitos de calcio puede detenerse en gran parte, si no en su totalidad, en la íntima. De ser así, los pacientes con PXE tendrían los mismos perfiles de riesgo vascular que sus pares.

Objetivo: Objetivo principal:

Investigar el efecto del etidronato sobre la calcificación arterial y, por tanto, sobre la salud vascular.

Objetivos secundarios:

Investigar el efecto del etidronato sobre medidas oftalmológicas (incluidas las calcificaciones en la membrana de Bruch), medidas dermatológicas, medidas de laboratorio, medidas vasculares, incidencia de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE), medidas de seguridad y calidad de vida.

Diseño del estudio: ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo

Población de estudio: Pacientes con diagnóstico confirmado de pseudoxantoma elástico de 18 a 50 años.

Intervención: Un grupo recibe diariamente una dosis de 20 mg/kg de etidronato en un régimen cíclico de 2 semanas sí y 10 semanas no, por un total de 24 meses. El otro grupo recibe un placebo equivalente con el mismo régimen cíclico y duración.

Puntos finales principales del estudio: Punto final primario:

La diferencia media en las puntuaciones de calcificación arterial en las piernas y el sifón carotídeo medido en una tomografía computarizada de baja dosis después de 24 meses de tratamiento en comparación con el valor inicial entre etidronato y placebo.

Puntos finales secundarios:

Diferencias en la reflectividad de la membrana de Bruch en tomografía de coherencia óptica de dominio espectral de alta definición (HD-OCT); OCT-angiografía; medidas oftalmológicas (agudeza visual, fotografía de fondo de ojo y autofluorescencia), medidas dermatológicas (degradación de elastina y calcificación), medida de pirofosfato y desmosina, medidas vasculares (calcificación en TC, espesor de íntima carotídea (cIMT), velocidad de onda de pulso (PWV), tobillo braquial (ABI), cuestionario WELCH y test de marcha de seis minutos), pulsatilidad intracraneal y anatomía vascular en RM, incidencia de MACE, calidad de vida (EQ-5D) y medidas de seguridad (calcio, fosfato, número de anti-VEGF inyecciones), después de 24 meses de tratamiento en comparación con el valor inicial entre etidronato y placebo.

Naturaleza y alcance de la carga y los riesgos asociados con la participación, el beneficio y la relación con el grupo: cada paciente visitará el Centro Médico Universitario de Utrecht (UMCU) cuatro veces durante el estudio (selección, M0, M12, M24). Se realizará una exploración de cabeza y piernas (M0, M24) a baja dosis, para lo cual la dosis efectiva de radiación es de aproximadamente 1,42 mSv en una persona con un peso de 70 kg. La dosis total de radiación para el estudio es por tanto, aproximadamente, de 2,84 mSv. En teoría, esta dosis de radiación podría aumentar el riesgo de cáncer en el futuro. Para las evaluaciones oftalmológicas (M0, M12, M24), se realizará un examen oftalmológico estándar en combinación con una exploración OCT, que no produce daños adicionales aparte de los colirios midriáticos. Las valoraciones dermatológicas se realizarán mediante biopsia en sacabocados de la piel (M0, M24), y las valoraciones de laboratorio mediante venopunción (M0, M12, M24), que, además del riesgo normal asociado a estos procedimientos (hematoma, dolor a la palpación e hinchazón, persistencia sangrado, respuesta vasovagal, infección, hipersensibilidad a la anestesia) no producen daño adicional. Dado el perfil de seguridad bien establecido del etidronato y nuestra experiencia en el ensayo TEMP, los investigadores consideran que el riesgo general de este ensayo es bajo. El objetivo de este ensayo es investigar los efectos preventivos del etidronato en pacientes con PXE en etapas tempranas de la enfermedad. Dado que actualmente tratamos a los pacientes con etidronato solo cuando ya se han manifestado calcificaciones arteriales, existe un beneficio clínico potencial que se puede obtener con la participación en este ensayo. Dado el efecto inhibitorio del etidronato sobre las calcificaciones arteriales, se espera que el ensayo TEMP-PREVENT abra nuevas posibilidades de tratamiento para pacientes más jóvenes con PXE.