Forebyggelse af systemisk ektopisk mineralisering i Pseudoxanthoma Elasticum (TEMP-PREVENT)

RESUMÉ Begrundelse: Pseudoxanthoma elasticum er en monogen sygdom forårsaget af mutationer i ABCC6-genet. Disse mutationer resulterer i reducerede niveauer af uorganisk pyrophosphat, en stærk hæmmer af ektopisk forkalkning. Dette tab af uorganisk pyrophosphat fører til et typisk mønster af progressiv nedbrydning og forkalkning af elastinfibre i huden, det mediale lag af små og mellemstore arterier og Bruchs membran i nethinden. Dette resulterer klinisk i hudlidelser (pseudoxanthomas), perifer arteriel sygdom, maveblødninger og slagtilfælde. Den progressive forkalkning af Bruchs membran i nethinden resulterer i peau d' orange, angioide striber, choroidale neovaskulariseringer (CNV'er) og makulær atrofi. På grund af denne øjenpatologi resulterer PXE i synsnedsættelse og juridisk blindhed i en ung alder.

Bisphosphonatetidronatet er en molekylær homolog af pyrophosphat, som derfor har potentialet til at erstatte tabet af pyrophosphat, der ses i PXE. Den har været på markedet i over 40 år og har en veletableret sikkerhedsprofil. Baseret på positive resultater fra dyreforsøg, undersøgelser af relaterede genetiske lidelser og forsøg med patienter med nyresygdom, blev der for nylig udført et dobbeltblindt, randomiseret, placebokontrolleret klinisk forsøg (RCT) med PXE-patienter. Denne behandling af ektopisk mineralisering i PXE (TEMP)-forsøg (protokol ID: NL47602.041.15) viste, at et års behandling med etidronat var sikkert, og reducerede forkalkninger af benarterierne og af andre vaskulære senge sammenlignet med placebo hos PXE-patienter med arterielle forkalkninger. Da der ikke findes nogen anden systemisk behandling for PXE, etablerede dette etidronat som en meget lovende terapeutisk mulighed. TEMP-studiet fokuserede på reduktion af komplikationer hos symptomatiske patienter med arterielle forkalkninger (gennemsnitsalder 57). Da arteriel forkalkning er så almindelig hos PXE-patienter, er de vaskulære sygdomme forbundet med dem også meget mere udbredte i PXE-populationen sammenlignet med den generelle befolkning.

Målet med TEMP-PREVENT er at inkludere yngre patienter, som ikke udviklede nogen eller kun få karforkalkninger. Efterforskerne formoder, at dannelsen af ​​kalkaflejringer kan standses i intima for en stor del, hvis ikke alle sammen. Hvis det er tilfældet, ville PXE-patienter have samme vaskulære risikoprofiler som deres jævnaldrende.

Mål: Primært mål:

At undersøge effekten af ​​etidronat på arteriel forkalkning og derfor vaskulær sundhed.

Sekundære mål:

At undersøge effekten af ​​etidronat på oftalmologiske tiltag (inklusive forkalkninger i Bruchs membran), dermatologiske målinger, laboratoriemålinger, vaskulære målinger, forekomst af alvorlige kardiovaskulære hændelser (MACE), sikkerhedsforanstaltninger og livskvalitet.

Studiedesign: Dobbeltblindt, placebokontrolleret, randomiseret klinisk forsøg

Undersøgelsespopulation: Patienter med en bekræftet diagnose pseudoxanthoma elasticum fra 18 - 50 år.

Intervention: En gruppe får dagligt en dosis på 20 mg/kg etidronat i et cyklisk regime på 2 uger on og 10 uger fri, i i alt 24 måneder. Den anden gruppe får en matchende placebo med samme cykliske regime og varighed.

Hovedundersøgelsens endepunkter: Primært endepunkt:

Den gennemsnitlige forskel i arteriel forkalkningsscore i benene og carotis sifon målt på lavdosis CT-scanning efter 24 måneders behandling sammenlignet med baseline mellem etidronat og placebo.

Sekundære endepunkter:

Forskelle i Bruchs membranreflektivitet på højdefinitionsspektralt domæne optisk kohærenstomografi (HD-OCT); OCT-angiografi; oftalmologiske mål (synsstyrke, fundusfotografering og autofluorescens), dermatologiske målinger (elastinnedbrydning og forkalkning), måling af pyrophosphat og desmosin, vaskulære målinger (forkalkning på CT, carotis intima tykkelse (cIMT), pulsbølgehastighed (PWV), ankelbrachial indeks (ABI), WELCH-spørgeskema og seks minutters gangtest), intrakraniel pulsatilitet og vaskulær anatomi på MR, forekomst af MACE'er, livskvalitet (EQ-5D) og sikkerhedsforanstaltninger (calcium, fosfat, antal anti-VEGF) injektioner), efter 24 måneders behandling sammenlignet med baseline mellem etidronat og placebo.

Arten og omfanget af byrden og risici forbundet med deltagelse, fordele og gruppeforhold: Hver patient vil besøge University Medical Center Utrecht (UMCU) fire gange i løbet af undersøgelsen (screening, M0, M12, M24). Der vil blive lavet en lavdosisscanning af hovedet og benene (M0, M24), hvor den effektive strålingsdosis er ca. 1,42 mSv for en person med en vægt på 70 kg. Den samlede strålingsdosis for undersøgelsen er derfor ca. 2,84 mSv. Teoretisk set kan denne stråledosis øge risikoen for fremtidig kræft. Til oftalmologiske vurderinger (M0, M12, M24) vil der blive udført standard oftalmologisk undersøgelse i kombination med en OCT-scanning, som ikke giver yderligere skade udover de mydriatiske øjendråber. Dermatologiske vurderinger vil blive udført ved en punch-biopsi af huden (M0, M24) og laboratorievurderinger ved venepunktur (M0, M12, M24), som udover den normale risiko forbundet med disse procedurer (hæmatom, ømhed og hævelse, vedvarende blødning, vasovagal reaktion, infektion, overfølsomhed over for anæstesi) giver ingen yderligere skade. I betragtning af den veletablerede sikkerhedsprofil for etidronat og vores erfaring fra TEMP-forsøget vurderer efterforskerne den samlede risiko ved dette forsøg for at være lav. Formålet med dette forsøg er at undersøge de forebyggende virkninger af etidronat hos PXE-patienter tidligt i sygdommen. I betragtning af, at vi i øjeblikket kun behandler patienter med etidronat, når arterielle forkalkninger allerede har manifesteret sig, er der en potentiel klinisk fordel at opnå ved at deltage i dette forsøg. I betragtning af den hæmmende effekt af etidronat på arterielle forkalkninger, forventes det, at TEMP-PREVENT forsøget åbner nye behandlingsmuligheder for yngre PXE patienter.