Die Verhinderung der systemischen ektopischen Mineralisierung bei Pseudoxanthoma Elasticum (TEMP-PREVENT)

ZUSAMMENFASSUNG Begründung: Pseudoxanthoma elasticum ist eine monogenetische Erkrankung, die durch Mutationen im ABCC6-Gen verursacht wird. Diese Mutationen führen zu reduzierten Gehalten an anorganischem Pyrophosphat, einem starken Inhibitor der ektopischen Verkalkung. Dieser Verlust an anorganischem Pyrophosphat führt zu einem typischen Muster des fortschreitenden Abbaus und der Verkalkung von Elastinfasern in der Haut, der medialen Schicht kleiner und mittelgroßer Arterien und der Bruch-Membran der Retina. Dies führt klinisch zu Hauterkrankungen (Pseudoxanthome), peripherer arterieller Verschlusskrankheit, Magenblutungen und Schlaganfall. Die fortschreitende Verkalkung der Bruch-Membran in der Retina führt zu Peau d'Orange, angioiden Streifen, choroidalen Neovaskularisationen (CNVs) und Makulaatrophie. Aufgrund dieser Augenpathologie führt PXE in jungen Jahren zu Sehbehinderung und legaler Blindheit.

Das Bisphosphonat Etidronat ist ein molekulares Homolog von Pyrophosphat, das daher das Potenzial hat, den Verlust von Pyrophosphat zu ersetzen, der bei PXE beobachtet wird. Es ist seit über 40 Jahren auf dem Markt und hat ein etabliertes Sicherheitsprofil. Basierend auf positiven Ergebnissen aus Tierversuchen, Studien zu verwandten genetischen Störungen und Studien an Patienten mit Nierenerkrankungen wurde kürzlich eine doppelblinde, randomisierte, Placebo-kontrollierte klinische Studie (RCT) an PXE-Patienten durchgeführt. Diese Behandlung der ektopischen Mineralisierung in der PXE (TEMP)-Studie (Protokoll-ID: NL47602.041.15) zeigten, dass eine einjährige Behandlung mit Etidronat bei PXE-Patienten mit arteriellen Verkalkungen sicher war und die Verkalkungen der Beinarterien und anderer Gefäßbetten im Vergleich zu Placebo reduzierte. Da es keine andere systemische Behandlung für PXE gibt, hat sich Etidronat als eine sehr vielversprechende therapeutische Option etabliert. Die TEMP-Studie konzentrierte sich auf die Reduzierung von Komplikationen bei symptomatischen Patienten mit arteriellen Verkalkungen (Durchschnittsalter 57). Da Arterienverkalkungen bei PXE-Patienten so häufig sind, sind die damit verbundenen Gefäßerkrankungen in der PXE-Bevölkerung ebenfalls viel häufiger als in der Allgemeinbevölkerung.

Ziel des TEMP-PREVENT ist es, jüngere Patienten einzubeziehen, die keine oder nur geringe Gefäßverkalkungen entwickelt haben. Die Forscher vermuten, dass die Bildung von Kalkablagerungen in der Intima zu einem großen Teil, wenn nicht sogar vollständig, gestoppt werden kann. In diesem Fall hätten PXE-Patienten dieselben vaskulären Risikoprofile wie ihre Altersgenossen.

Ziel: Hauptziel:

Untersuchung der Wirkung von Etidronat auf die Arterienverkalkung und damit auf die Gefäßgesundheit.

Nebenziele:

Untersuchung der Wirkung von Etidronat auf ophthalmologische Messungen (einschließlich Verkalkungen in der Bruch-Membran), dermatologische Messungen, Labormessungen, vaskuläre Messungen, Inzidenz schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse (MACEs), Sicherheitsmaßnahmen und Lebensqualität.

Studiendesign: Doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte klinische Studie

Studienpopulation: Patienten mit einer bestätigten Diagnose von Pseudoxanthoma elasticum im Alter von 18 bis 50 Jahren.

Intervention: Eine Gruppe erhält täglich eine Dosis von 20 mg/kg Etidronat in einem zyklischen Schema von 2 Wochen und 10 Wochen Pause für insgesamt 24 Monate. Die andere Gruppe erhält ein passendes Placebo mit dem gleichen zyklischen Regime und der gleichen Dauer.

Hauptstudienendpunkte: Primärer Endpunkt:

Die mittlere Differenz der arteriellen Verkalkungswerte in den Beinen und im Carotis-Siphon, gemessen auf einem Niedrigdosis-CT-Scan nach 24 Monaten Behandlung im Vergleich zum Ausgangswert zwischen Etidronat und Placebo.

Sekundäre Endpunkte:

Unterschiede im Reflexionsvermögen der Bruch-Membran bei hochauflösender optischer Kohärenz-Tomographie (HD-OCT) im Spektralbereich; OCT-Angiographie; ophthalmologische Messungen (Sehschärfe, Fundusfotografie und Autofluoreszenz), dermatologische Messungen (Elastinabbau und Verkalkung), Messung von Pyrophosphat und Desmosin, vaskuläre Messungen (Verkalkung im CT, Carotis Intima Thickness (cIMT), Pulswellengeschwindigkeit (PWV), Knöchel-Arm Index (ABI), WELCH-Fragebogen und Sechs-Minuten-Gehtest), intrakranielle Pulsatilität und Gefäßanatomie im MRT, Inzidenz von MACEs, Lebensqualität (EQ-5D) und Sicherheitsmaßnahmen (Kalzium, Phosphat, Anzahl der Anti-VEGF Injektionen) nach 24 Behandlungsmonaten im Vergleich zum Ausgangswert zwischen Etidronat und Placebo.

Art und Umfang der mit der Teilnahme, dem Nutzen und der Gruppenzugehörigkeit verbundenen Belastungen und Risiken: Jeder Patient besucht während der Studie viermal das Universitätsklinikum Utrecht (UMCU) (Screening, M0, M12, M24). Es wird ein Niedrigdosis-Scan des Kopfes und der Beine (M0, M24) durchgeführt, bei dem die effektive Strahlendosis bei einer Person mit einem Gewicht von 70 kg etwa 1,42 mSv beträgt. Die gesamte Strahlendosis für die Studie beträgt daher ungefähr 2,84 mSv. Theoretisch könnte diese Strahlendosis das zukünftige Krebsrisiko erhöhen. Bei augenärztlichen Untersuchungen (M0, M12, M24) werden augenärztliche Standarduntersuchungen in Kombination mit einem OCT-Scan durchgeführt, die außer den mydriatischen Augentropfen keinen zusätzlichen Schaden ergeben. Dermatologische Untersuchungen werden durch eine Stanzbiopsie der Haut (M0, M24) und Laboruntersuchungen durch Venenpunktion (M0, M12, M24) durchgeführt, die neben dem normalen Risiko, das mit diesen Eingriffen verbunden ist (Hämatome, Empfindlichkeit und Schwellung, anhaltende Blutung, vasovagale Reaktion, Infektion, Überempfindlichkeit für Anästhesie) führen zu keinem zusätzlichen Schaden. Angesichts des gut etablierten Sicherheitsprofils von Etidronat und unserer Erfahrung aus der TEMP-Studie erachten die Prüfärzte das Gesamtrisiko dieser Studie als gering. Das Ziel dieser Studie ist es, die präventiven Wirkungen von Etidronat bei PXE-Patienten in einem frühen Stadium der Erkrankung zu untersuchen. Da wir derzeit Patienten nur dann mit Etidronat behandeln, wenn sich Arterienverkalkungen bereits manifestiert haben, besteht ein potenzieller klinischer Nutzen aus der Teilnahme an dieser Studie. Angesichts der hemmenden Wirkung von Etidronat auf arterielle Verkalkungen wird erwartet, dass die TEMP-PREVENT-Studie neue Behandlungsmöglichkeiten für jüngere PXE-Patienten eröffnet.