Förebyggande av systemisk ektopisk mineralisering i Pseudoxanthoma Elasticum (TEMP-PREVENT)

SAMMANFATTNING Bakgrund: Pseudoxanthoma elasticum är en monogen sjukdom som orsakas av mutationer i ABCC6-genen. Dessa mutationer resulterar i minskade nivåer av oorganiskt pyrofosfat, en stark hämmare av ektopisk förkalkning. Denna förlust av oorganiskt pyrofosfat leder till ett typiskt mönster av progressiv nedbrytning och förkalkning av elastinfibrer i huden, det mediala lagret av små och medelstora artärer och Bruchs membran i näthinnan. Detta resulterar kliniskt i hudsjukdomar (pseudoxantom), perifer artärsjukdom, magblödning och stroke. Den progressiva förkalkningen av Bruchs membran i näthinnan resulterar i peau d'orange, angioida streck, koroidala neovaskulariseringar (CNV) och makuläratrofi. På grund av denna ögonpatologi resulterar PXE i synnedsättning och juridisk blindhet vid ung ålder.

Bisfosfonatetidronatet är en molekylär homolog av pyrofosfat, som därför har potential att ersätta förlusten av pyrofosfat som ses i PXE. Den har funnits på marknaden i över 40 år och har en väletablerad säkerhetsprofil. Baserat på positiva resultat från djurstudier, studier av relaterade genetiska störningar och studier på patienter med njursjukdom, genomfördes nyligen en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad klinisk studie (RCT) på PXE-patienter. Denna behandling av ektopisk mineralisering i PXE (TEMP)-försök (protokoll ID: NL47602.041.15) visade att ett års behandling med etidronat var säker, och minskade förkalkningar av benartärerna och andra kärlbäddar jämfört med placebo hos PXE-patienter med arteriell förkalkning. Eftersom det inte finns någon annan systemisk behandling för PXE, etablerade detta etidronat som ett mycket lovande terapeutiskt alternativ. TEMP-studien fokuserade på minskning av komplikationer hos symtomatiska patienter med arteriell förkalkning (medelålder 57). Eftersom arteriell förkalkning är så vanligt hos PXE-patienter är de kärlsjukdomar som är förknippade med dem också mycket vanligare i PXE-populationen jämfört med den allmänna befolkningen.

Syftet med TEMP-PREVENT är att inkludera yngre patienter som utvecklat inga eller endast små vaskulära förkalkningar. Utredarna misstänker att bildningen av kalciumavlagringar kan stoppas i intiman till stor del, om inte allt tillsammans. Om så är fallet skulle PXE-patienter ha samma vaskulära riskprofiler som sina kamrater.

Mål: Primärt mål:

För att undersöka effekten av etidronat på arteriell förkalkning och därför vaskulär hälsa.

Sekundära mål:

Att undersöka effekten av etidronat på oftalmologiska åtgärder (inklusive förkalkningar i Bruchs membran), dermatologiska mätningar, laboratoriemätningar, vaskulära mätningar, förekomst av allvarliga kardiovaskulära händelser (MACE), säkerhetsåtgärder och livskvalitet.

Studiedesign: Dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad klinisk prövning

Studiepopulation: Patienter med en bekräftad diagnos av pseudoxanthoma elasticum från 18 - 50 år.

Intervention: En grupp får dagligen en dos på 20 mg/kg etidronat i en cyklisk regim på 2 veckor på och 10 veckor ledigt, i totalt 24 månader. Den andra gruppen får en matchande placebo med samma cykliska kur och varaktighet.

Huvudresultat för studien: Primärt effektmått:

Den genomsnittliga skillnaden i arteriell förkalkningspoäng i benen och halshalssifonen uppmätt på datortomografi med låg dos efter 24 månaders behandling jämfört med baslinjen mellan etidronat och placebo.

Sekundära slutpunkter:

Skillnader i Bruchs membranreflektivitet på högupplöst spektral domän optisk koherenstomografi (HD-OCT); OCT-angiografi; oftalmologiska mätningar (synskärpa, ögonbottenfotografering och autofluorescens), dermatologiska mätningar (elastinnedbrytning och förkalkning), mätning av pyrofosfat och desmosin, kärlmätningar (förkalkning på CT, carotis intima tjocklek (cIMT), pulsvågshastighet (PWV), ankelbrachial index (ABI), WELCH frågeformulär och sex minuters gångtest), intrakraniell pulsatilitet och vaskulär anatomi på MRI, förekomst av MACE, livskvalitet (EQ-5D) och säkerhetsåtgärder (kalcium, fosfat, antal anti-VEGF) injektioner), efter 24 månaders behandling jämfört med baslinjen mellan etidronat och placebo.

Arten och omfattningen av bördan och riskerna förknippade med deltagande, nytta och grupprelation: Varje patient kommer att besöka University Medical Center Utrecht (UMCU) fyra gånger under studien (screening, M0, M12, M24). En lågdosskanning av huvudet och benen (M0, M24) kommer att göras, för vilken den effektiva stråldosen är cirka 1,42 mSv in för en person med en vikt på 70 kg. Den totala stråldosen för studien är därför cirka 2,84 mSv. Teoretiskt kan denna stråldos öka risken för framtida cancer. För oftalmologiska bedömningar (M0, M12, M24) kommer standard oftalmologisk undersökning i kombination med en OCT-skanning att utföras, som inte ger någon ytterligare skada förutom de mydriatiska ögondropparna. Dermatologiska bedömningar kommer att utföras genom en stansbiopsi av huden (M0, M24) och laboratoriebedömningar med venpunktion (M0, M12, M24), som förutom den normala risken förknippad med dessa procedurer (hematom, ömhet och svullnad, ihållande blödning, vasovagal respons, infektion, överkänslighet för anestesi) ger ingen ytterligare skada. Med tanke på den väletablerade säkerhetsprofilen för etidronat och vår erfarenhet från TEMP-studien, bedömer utredarna att den totala risken för denna prövning är låg. Syftet med denna studie är att undersöka de förebyggande effekterna av etidronat hos PXE-patienter tidigt i sjukdomen. Med tanke på att vi för närvarande endast behandlar patienter med etidronat när arteriell förkalkning redan har manifesterats, finns det en potentiell klinisk fördel att vinna genom att delta i denna studie. Med tanke på den hämmande effekten av etidronat på arteriell förkalkning förväntas det att TEMP-PREVENT-studien öppnar nya behandlingsmöjligheter för yngre PXE-patienter.