A prevenção da mineralização ectópica sistêmica no pseudoxantoma elástico (TEMP-PREVENT)

RESUMO Justificativa: O pseudoxantoma elástico é uma doença monogênica causada por mutações no gene ABCC6. Essas mutações resultam em níveis reduzidos de pirofosfato inorgânico, um forte inibidor da calcificação ectópica. Essa perda de pirofosfato inorgânico leva a um padrão típico de degradação progressiva e calcificação das fibras de elastina na pele, na camada média das artérias de pequeno e médio calibre e na membrana de Bruch da retina. Isso resulta clinicamente em distúrbios da pele (pseudoxantoma), doença arterial periférica, sangramento gástrico e acidente vascular cerebral. A calcificação progressiva da membrana de Bruch na retina resulta em casca de laranja, estrias angioides, neovascularizações coroidais (CNVs) e atrofia macular. Devido a esta patologia ocular, o PXE resulta em deficiência visual e cegueira legal em uma idade jovem.

O bisfosfonato etidronato é um homólogo molecular do pirofosfato, que, portanto, tem potencial para substituir a perda de pirofosfato observada na PXE. Está no mercado há mais de 40 anos e tem um perfil de segurança bem estabelecido. Com base em resultados positivos de estudos em animais, estudos em distúrbios genéticos relacionados e ensaios em pacientes com doença renal, recentemente foi realizado um ensaio clínico duplo-cego, randomizado e controlado por placebo (RCT) em pacientes com PXE. Este tratamento de mineralização ectópica em teste PXE (TEMP) (ID do protocolo: NL47602.041.15) mostraram que um ano de tratamento com etidronato foi seguro e reduziu as calcificações das artérias da perna e de outros leitos vasculares em comparação com o placebo em pacientes com PXE com calcificações arteriais. Como não existe outro tratamento sistêmico para PXE, o etidronato se estabeleceu como uma opção terapêutica muito promissora. O estudo TEMP concentrou-se na redução de complicações em pacientes sintomáticos com calcificações arteriais (idade média de 57). Como as calcificações arteriais são tão comuns em pacientes com PXE, as doenças vasculares associadas a elas também são muito mais prevalentes na população com PXE em comparação com a população em geral.

O objetivo do TEMP-PREVENT é incluir pacientes mais jovens que desenvolveram nenhuma ou poucas calcificações vasculares. Os investigadores suspeitam que a formação de depósitos de cálcio pode ser interrompida na íntima em grande parte, senão totalmente. Nesse caso, os pacientes com PXE teriam os mesmos perfis de risco vascular que seus pares.

Objetivo: Objetivo principal:

Investigar o efeito do etidronato na calcificação arterial e, portanto, na saúde vascular.

Objetivos secundários:

Investigar o efeito do etidronato nas medidas oftalmológicas (incluindo calcificações na membrana de Bruch), medidas dermatológicas, medidas laboratoriais, medidas vasculares, incidência de eventos cardiovasculares adversos graves (MACEs), medidas de segurança e qualidade de vida.

Desenho do estudo: ensaio clínico randomizado duplo-cego, controlado por placebo

População do estudo: Pacientes com diagnóstico confirmado de pseudoxantoma elástico de 18 a 50 anos.

Intervenção: Um grupo recebe diariamente uma dose de 20mg/kg de etidronato em um regime cíclico de 2 semanas de uso e 10 semanas de descanso, por um total de 24 meses. O outro grupo recebe um placebo correspondente com o mesmo regime cíclico e duração.

Desfechos principais do estudo: Desfecho primário:

A diferença média nos escores de calcificação arterial nas pernas e no sifão carotídeo medidos na tomografia computadorizada de baixa dose após 24 meses de tratamento em comparação com a linha de base entre etidronato e placebo.

Pontos de extremidade secundários:

Diferenças na refletividade da membrana de Bruch na tomografia de coerência óptica de domínio espectral de alta definição (HD-OCT); OCT-angiografia; medidas oftalmológicas (acuidade visual, fotografia do fundo de olho e autofluorescência), medidas dermatológicas (degradação e calcificação da elastina), medida de pirofosfato e desmosina, medidas vasculares (calcificação na TC, espessura da íntima da carótida (cIMT), velocidade da onda de pulso (PWV), tornozelo braquial índice (ABI), questionário WELCH e teste de caminhada de seis minutos), pulsatilidade intracraniana e anatomia vascular na ressonância magnética, incidência de MACEs, qualidade de vida (EQ-5D) e medidas de segurança (cálcio, fosfato, número de anti-VEGF injeções), após 24 meses de tratamento em comparação com a linha de base entre etidronato e placebo.

Natureza e extensão da carga e riscos associados à participação, benefício e relacionamento com o grupo: Cada paciente visitará o University Medical Center Utrecht (UMCU) quatro vezes durante o estudo (triagem, M0, M12, M24). Será feita uma varredura de baixa dose da cabeça e das pernas (M0, M24), para a qual a dosagem efetiva de radiação é de aproximadamente 1,42 mSv in para uma pessoa com peso de 70kg. A dosagem total de radiação para o estudo é, portanto, aproximadamente 2,84 mSv. Teoricamente, essa dose de radiação pode aumentar o risco de câncer no futuro. Para avaliações oftalmológicas (M0, M12, M24), será realizado exame oftalmológico padrão em combinação com uma varredura de OCT, que não produz nenhum dano adicional além dos colírios midriáticos. Serão realizadas avaliações dermatológicas por biópsia de pele por punch (M0, M24) e avaliações laboratoriais por punção venosa (M0, M12, M24), que, além do risco normal associado a esses procedimentos (hematoma, sensibilidade e inchaço, persistência sangramento, resposta vasovagal, infecção, hipersensibilidade à anestesia) não causam danos adicionais. Dado o perfil de segurança bem estabelecido do etidronato e nossa experiência no estudo TEMP, os investigadores consideram o risco geral deste estudo baixo. O objetivo deste estudo é investigar os efeitos preventivos do etidronato em pacientes com PXE no início da doença. Dado que atualmente tratamos pacientes com etidronato apenas quando as calcificações arteriais já se manifestaram, há um benefício clínico potencial a ser obtido pela participação neste estudo. Dado o efeito inibitório do etidronato nas calcificações arteriais, espera-se que o estudo TEMP-PREVENT abra novas possibilidades de tratamento para pacientes mais jovens com PXE.