La prévention de la minéralisation ectopique systémique dans le pseudoxanthome élastique (TEMP-PREVENT)

RÉSUMÉ Justification : Le pseudoxanthome élastique est une maladie monogénique causée par des mutations du gène ABCC6. Ces mutations entraînent des niveaux réduits de pyrophosphate inorganique, un puissant inhibiteur de la calcification ectopique. Cette perte de pyrophosphate inorganique conduit à un modèle typique de dégradation progressive et de calcification des fibres d'élastine dans la peau, la couche médiale des petites et moyennes artères et la membrane de Bruch de la rétine. Cela se traduit cliniquement par des troubles cutanés (pseudoxanthomes), des maladies artérielles périphériques, des saignements gastriques et des accidents vasculaires cérébraux. La calcification progressive de la membrane de Bruch dans la rétine se traduit par une peau d'orange, des stries angioïdes, des néovascularisations choroïdiennes (CNV) et une atrophie maculaire. En raison de cette pathologie oculaire, le PXE entraîne une déficience visuelle et une cécité légale à un jeune âge.

L'étidronate bisphosphonate est un homologue moléculaire du pyrophosphate, qui a donc le potentiel de remplacer la perte de pyrophosphate observée dans le PXE. Il est sur le marché depuis plus de 40 ans et possède un profil d'innocuité bien établi. Sur la base des résultats positifs d'études animales, d'études sur des troubles génétiques connexes et d'essais chez des patients atteints de maladie rénale, un essai clinique randomisé en double aveugle et contrôlé par placebo (ECR) a récemment été mené chez des patients atteints de PXE. Ce traitement de la minéralisation ectopique dans l'essai PXE (TEMP) (ID de protocole : NL47602.041.15) ont montré qu'un an de traitement par l'étidronate était sûr et réduisait les calcifications des artères des jambes et d'autres lits vasculaires par rapport au placebo chez les patients PXE présentant des calcifications artérielles. Comme il n'existe aucun autre traitement systémique pour le PXE, cet étidronate a établi une option thérapeutique très prometteuse. L'essai TEMP s'est concentré sur la réduction des complications chez les patients symptomatiques présentant des calcifications artérielles (âge moyen 57 ans). Étant donné que les calcifications artérielles sont si courantes chez les patients PXE, les maladies vasculaires qui leur sont associées sont également beaucoup plus répandues dans la population PXE par rapport à la population générale.

L'objectif du TEMP-PREVENT est d'inclure des patients plus jeunes qui n'ont pas ou peu développé de calcifications vasculaires. Les chercheurs soupçonnent que la formation de dépôts de calcium peut être stoppée dans l'intima en grande partie, sinon en totalité. Si tel est le cas, les patients PXE auraient les mêmes profils de risque vasculaire que leurs pairs.

Objectif : Objectif principal :

Étudier l'effet de l'étidronate sur la calcification artérielle, et donc sur la santé vasculaire.

Objectifs secondaires :

Étudier l'effet de l'étidronate sur les mesures ophtalmologiques (y compris les calcifications dans la membrane de Bruch), les mesures dermatologiques, les mesures de laboratoire, les mesures vasculaires, l'incidence des événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE), les mesures de sécurité et la qualité de vie.

Conception de l'étude : essai clinique randomisé en double aveugle, contrôlé par placebo

Population étudiée : Patients avec un diagnostic confirmé de pseudoxanthome élastique âgés de 18 à 50 ans.

Intervention : Un groupe reçoit quotidiennement une dose de 20 mg/kg d'étidronate selon un schéma cyclique de 2 semaines de marche et de 10 semaines de repos, pour un total de 24 mois. L'autre groupe reçoit un placebo correspondant avec le même régime cyclique et la même durée.

Critères principaux de l'étude : Critère principal :

Différence moyenne des scores de calcification artérielle au niveau des jambes et du siphon carotidien mesuré sur scanner à faible dose après 24 mois de traitement par rapport à l'état initial entre l'étidronate et le placebo.

Critères secondaires :

Différences de réflectivité de la membrane de Bruch sur la tomographie par cohérence optique dans le domaine spectral haute définition (HD-OCT) ; OCT-angiographie ; mesures ophtalmologiques (acuité visuelle, photographie du fond d'œil et autofluorescence), mesures dermatologiques (dégradation de l'élastine et calcification), mesure du pyrophosphate et de la desmosine, mesures vasculaires (calcification au scanner, épaisseur de l'intima carotide (cIMT), vitesse de l'onde de pouls (PWV), cheville brachiale index (ABI), questionnaire WELCH et test de marche de six minutes), pulsatilité intracrânienne et anatomie vasculaire à l'IRM, incidence des MACE, qualité de vie (EQ-5D) et mesures de sécurité (calcium, phosphate, nombre d'anti-VEGF injections), après 24 mois de traitement par rapport à l'inclusion entre l'étidronate et le placebo.

Nature et étendue de la charge et des risques associés à la participation, aux avantages et à la relation de groupe : chaque patient se rendra quatre fois au Centre médical universitaire d'Utrecht (UMCU) au cours de l'étude (dépistage, M0, M12, M24). Un scanner à faible dose de la tête et des jambes (M0, M24) sera réalisé, pour lequel la dose efficace de rayonnement est d'environ 1,42 mSv en pour une personne pesant 70 kg. La dose de rayonnement totale pour l'étude est donc d'environ 2,84 mSv. Théoriquement, cette dose de rayonnement pourrait augmenter le risque de cancer futur. Pour les bilans ophtalmologiques (M0, M12, M24), un examen ophtalmologique standard associé à un OCT-scan, sera réalisé, sans préjudice supplémentaire en dehors du collyre mydriatique. Des bilans dermatologiques seront réalisés par une biopsie cutanée à l'emporte-pièce (M0, M24), et des bilans biologiques par ponction veineuse (M0, M12, M24) qui, outre le risque normal associé à ces actes (hématome, sensibilité et tuméfaction, persistance hémorragie, réponse vasovagale, infection, hypersensibilité à l'anesthésie) n'entraînent aucun dommage supplémentaire. Compte tenu du profil d'innocuité bien établi de l'étidronate et de notre expérience de l'essai TEMP, les investigateurs estiment que le risque global de cet essai est faible. Le but de cet essai est d'étudier les effets préventifs de l'étidronate chez les patients PXE au début de la maladie. Étant donné que nous traitons actuellement les patients avec de l'étidronate uniquement lorsque des calcifications artérielles se sont déjà manifestées, il existe un avantage clinique potentiel à tirer de la participation à cet essai. Compte tenu de l'effet inhibiteur de l'étidronate sur les calcifications artérielles, on s'attend à ce que l'essai TEMP-PREVENT ouvre de nouvelles possibilités de traitement pour les patients plus jeunes atteints de PXE.