Профилактика системной эктопической минерализации при эластической псевдоксантоме (TEMP-PREVENT)

РЕЗЮМЕ Обоснование. Эластичная псевдоксантома — моногенное заболевание, вызываемое мутациями в гене ABCC6. Эти мутации приводят к снижению уровня неорганического пирофосфата, сильного ингибитора эктопической кальцификации. Эта потеря неорганического пирофосфата приводит к типичной картине прогрессирующей деградации и кальцификации эластиновых волокон в коже, медиальном слое мелких и средних артерий и мембране Бруха сетчатки. Клинически это приводит к кожным заболеваниям (псевдоксантоме), заболеванию периферических артерий, желудочному кровотечению и инсульту. Прогрессирующая кальцификация мембраны Бруха в сетчатке приводит к апельсиновой корке, ангиоидным полосам, хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ) и атрофии желтого пятна. Из-за этой патологии глаз PXE приводит к ухудшению зрения и слепоте в молодом возрасте.

Этидронат бисфосфоната является молекулярным гомологом пирофосфата, который, таким образом, может заменить потерю пирофосфата, наблюдаемую при ПХЭ. Он существует на рынке более 40 лет и имеет хорошо зарекомендовавший себя профиль безопасности. Основываясь на положительных результатах исследований на животных, исследований родственных генетических нарушений и испытаний на пациентах с заболеваниями почек, недавно было проведено двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование (РКИ) у пациентов с ПХЭ. Это лечение эктопической минерализации в PXE (TEMP) - испытание (идентификатор протокола: NL47602.041.15) показали, что один год лечения этидронатом был безопасным и уменьшал кальцификацию артерий ног и других сосудистых русел по сравнению с плацебо у пациентов с ПХЭ с артериальной кальцификацией. Поскольку другого системного лечения ПХЭ не существует, этидронат считается очень многообещающим терапевтическим вариантом. Исследование TEMP было направлено на снижение частоты осложнений у симптоматических пациентов с артериальной кальцификацией (средний возраст 57 лет). Поскольку артериальная кальцификация так часто встречается у пациентов с ПХЭ, связанные с ней сосудистые заболевания также гораздо более распространены среди пациентов с ПХЭ по сравнению с общей популяцией.

Цель исследования TEMP-PREVENT состоит в том, чтобы включить пациентов более молодого возраста, у которых кальцификация сосудов отсутствует или развилась лишь в незначительной степени. Исследователи подозревают, что образование отложений кальция в интиме может быть остановлено большей частью, если не всем вместе. Если это так, то пациенты с ПХЭ будут иметь такие же профили сосудистого риска, как и их сверстники.

Цель: Основная цель:

Исследовать влияние этидроната на кальцификацию артерий и, следовательно, на здоровье сосудов.

Второстепенные цели:

Изучить влияние этидроната на офтальмологические показатели (включая кальцификацию мембраны Бруха), дерматологические измерения, лабораторные измерения, сосудистые измерения, частоту серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACEs), меры безопасности и качество жизни.

Дизайн исследования: Двойное слепое, плацебо-контролируемое, рандомизированное клиническое исследование.

Исследуемая популяция: пациенты с подтвержденным диагнозом эластической псевдоксантомы в возрасте от 18 до 50 лет.

Вмешательство: Одна группа получала ежедневно дозу 20 мг/кг этидроната по циклическому режиму: 2 недели приема и 10 недель перерыва, в общей сложности 24 месяца. Другая группа получает соответствующее плацебо с таким же циклическим режимом и продолжительностью.

Основные конечные точки исследования: Первичная конечная точка:

Средняя разница в показателях артериальной кальцификации в нижних конечностях и сифоне сонной артерии, измеренная при низкодозной КТ после 24 месяцев лечения, по сравнению с исходным уровнем между этидронатом и плацебо.

Вторичные конечные точки:

Различия в отражательной способности мембраны Бруха при оптической когерентной томографии спектральной области высокого разрешения (HD-OCT); ОКТ-ангиография; офтальмологические измерения (острота зрения, фотография глазного дна и аутофлуоресценция), дерматологические измерения (деградация эластина и кальцификация), измерение пирофосфата и десмосина, сосудистые измерения (кальцификация на КТ, толщина интимы сонной артерии (cIMT), скорость пульсовой волны (PWV), лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ), опросник WELCH и тест шестиминутной ходьбы), внутричерепная пульсация и анатомия сосудов на МРТ, частота MACEs, качество жизни (EQ-5D) и меры безопасности (кальций, фосфат, количество анти-VEGF инъекций) после 24 месяцев лечения по сравнению с исходным уровнем между этидронатом и плацебо.

Характер и степень бремени и рисков, связанных с участием, пользой и принадлежностью к группе: каждый пациент посещает Университетский медицинский центр Утрехта (UMCU) четыре раза в течение исследования (скрининг, M0, M12, M24). Будет выполнено низкодозовое сканирование головы и ног (M0, M24), для которого эффективная доза облучения составляет приблизительно 1,42 мЗв для человека весом 70 кг. Таким образом, общая доза облучения для исследования составляет приблизительно 2,84 мЗв. Теоретически такая доза облучения может увеличить риск развития рака в будущем. Для офтальмологических обследований (M0, M12, M24) будет проведено стандартное офтальмологическое обследование в сочетании с ОКТ, которые не приносят дополнительного вреда, кроме мидриатических глазных капель. Дерматологические оценки будут проводиться с помощью пункционной биопсии кожи (M0, M24) и лабораторных оценок с помощью венепункции (M0, M12, M24), которые, помимо обычного риска, связанного с этими процедурами (гематома, болезненность и отек, стойкие кровотечение, вазовагальная реакция, инфекция, повышенная чувствительность к анестезии) не приносят дополнительного вреда. Учитывая хорошо зарекомендовавший себя профиль безопасности этидроната и наш опыт исследования TEMP, исследователи считают общий риск этого исследования низким. Целью этого исследования является изучение профилактических эффектов этидроната у пациентов с ПХЭ на ранних стадиях заболевания. Учитывая, что в настоящее время мы лечим пациентов этидронатом только тогда, когда артериальная кальцификация уже проявилась, участие в этом исследовании может принести потенциальную клиническую пользу. Учитывая ингибирующее действие этидроната на кальцификацию артерий, ожидается, что исследование TEMP-PREVENT откроет новые возможности лечения более молодых пациентов с ПХЭ.