Forebygging av systemisk ektopisk mineralisering i Pseudoxanthoma Elasticum (TEMP-PREVENT)

SAMMENDRAG Begrunnelse: Pseudoxanthoma elasticum er en monogen sykdom forårsaket av mutasjoner i ABCC6-genet. Disse mutasjonene resulterer i reduserte nivåer av uorganisk pyrofosfat, en sterk hemmer av ektopisk forkalkning. Dette tapet av uorganisk pyrofosfat fører til et typisk mønster av progressiv nedbrytning og forkalkning av elastinfibre i huden, det mediale laget av små og mellomstore arterier og Bruchs membran i netthinnen. Dette resulterer klinisk i hudsykdommer (pseudoksantom), perifer arteriell sykdom, mageblødning og slag. Den progressive forkalkningen av Bruchs membran i netthinnen resulterer i peau d'oransje, angioide striper, koroidale neovaskulariseringer (CNV) og makulær atrofi. På grunn av denne øyepatologien resulterer PXE i synshemming og juridisk blindhet i ung alder.

Bisfosfonatetidronatet er en molekylær homolog av pyrofosfat, som derfor har potensial til å erstatte tapet av pyrofosfat som sees i PXE. Den har vært på markedet i over 40 år og har en veletablert sikkerhetsprofil. Basert på positive resultater fra dyrestudier, studier av relaterte genetiske lidelser og studier på pasienter med nyresykdom, ble det nylig utført en dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert klinisk studie (RCT) med PXE-pasienter. Denne behandlingen av ektopisk mineralisering i PXE (TEMP)-prøven (protokoll ID: NL47602.041.15) viste at ett års behandling med etidronat var trygt, og reduserte forkalkninger av leggarteriene og av andre vaskulære senger sammenlignet med placebo hos PXE-pasienter med arterielle forkalkninger. Siden det ikke finnes noen annen systemisk behandling for PXE, etablerte dette etidronat som et meget lovende terapeutisk alternativ. TEMP-studien fokuserte på reduksjon av komplikasjoner hos symptomatiske pasienter med arterielle forkalkninger (gjennomsnittsalder 57). Siden arteriell forkalkning er så vanlig hos PXE-pasienter, er de vaskulære sykdommene forbundet med dem også mye mer utbredt i PXE-populasjonen sammenlignet med den generelle befolkningen.

Målet med TEMP-PREVENT er å inkludere yngre pasienter som utviklet ingen eller kun små vaskulære forkalkninger. Etterforskerne mistenker at dannelsen av kalsiumavleiringer kan stoppes i intima for en stor del, om ikke alt sammen. I så fall vil PXE-pasienter ha samme vaskulære risikoprofiler som jevnaldrende.

Mål: Hovedmål:

For å undersøke effekten av etidronat på arteriell forkalkning, og derfor vaskulær helse.

Sekundære mål:

For å undersøke effekten av etidronat på oftalmologiske tiltak (inkludert forkalkninger i Bruchs membran), dermatologiske målinger, laboratoriemålinger, vaskulære målinger, forekomst av alvorlige kardiovaskulære hendelser (MACE), sikkerhetstiltak og livskvalitet.

Studiedesign: Dobbeltblind, placebokontrollert, randomisert klinisk studie

Studiepopulasjon: Pasienter med bekreftet diagnose pseudoxanthoma elasticum fra 18 - 50 år.

Intervensjon: En gruppe får daglig en dose på 20 mg/kg etidronat i et syklisk regime på 2 uker på og 10 uker av, i totalt 24 måneder. Den andre gruppen får en matchende placebo med samme sykliske kur og varighet.

Hovedendepunkter for studien: Primært endepunkt:

Den gjennomsnittlige forskjellen i arteriell forkalkningsskåre i bena og halssifonen målt på lavdose CT-skanning etter 24 måneders behandling sammenlignet med baseline mellom etidronat og placebo.

Sekundære endepunkter:

Forskjeller i Bruchs membranreflektivitet på høydefinisjonsspektraldomene optisk koherenstomografi (HD-OCT); OCT-angiografi; oftalmologiske mål (synsstyrke, fundusfotografering og autofluorescens), dermatologiske målinger (elastinnedbrytning og forkalkning), måling av pyrofosfat og desmosin, vaskulære målinger (forkalkning på CT, carotis intima tykkelse (cIMT), pulsbølgehastighet (PWV), ankelbrachial indeks (ABI), WELCH-spørreskjema og seks minutters gangtest), intrakraniell pulsatilitet og vaskulær anatomi på MR, forekomst av MACE, livskvalitet (EQ-5D) og sikkerhetstiltak (kalsium, fosfat, antall anti-VEGF) injeksjoner), etter 24 måneders behandling sammenlignet med baseline mellom etidronat og placebo.

Arten og omfanget av byrden og risikoen forbundet med deltakelse, nytte og gruppetilknytning: Hver pasient vil besøke University Medical Center Utrecht (UMCU) fire ganger i løpet av studien (screening, M0, M12, M24). Det vil bli gjort en lavdoseskanning av hodet og bena (M0, M24), der den effektive strålingsdosen er ca. 1,42 mSv for en person med vekt på 70 kg. Den totale stråledosen for studien er derfor ca. 2,84 mSv. Teoretisk sett kan denne stråledosen øke risikoen for fremtidig kreft. For oftalmologiske vurderinger (M0, M12, M24) vil det bli utført standard oftalmologisk undersøkelse i kombinasjon med en OCT-skanning, som ikke gir ytterligere skade bortsett fra de mydriatiske øyedråpene. Dermatologiske vurderinger vil bli utført ved en punchbiopsi av huden (M0, M24), og laboratorievurderinger ved venepunktur (M0, M12, M24), som i tillegg til den normale risikoen forbundet med disse prosedyrene (hematom, ømhet og hevelse, vedvarende blødning, vasovagal respons, infeksjon, overfølsomhet for anestesi) gir ingen ytterligere skade. Gitt den veletablerte sikkerhetsprofilen til etidronat og vår erfaring fra TEMP-studien, anser etterforskerne den totale risikoen for denne studien som lav. Målet med denne studien er å undersøke de forebyggende effektene av etidronat hos PXE-pasienter tidlig i sykdommen. Gitt at vi for tiden kun behandler pasienter med etidronat når arterielle forkalkninger allerede har manifestert seg, er det en potensiell klinisk fordel å oppnå ved å delta i denne studien. Gitt den hemmende effekten av etidronat på arterielle forkalkninger, forventes det at TEMP-PREVENT-studien åpner nye behandlingsmuligheter for yngre PXE-pasienter.