Pseudoxanthoma Elasticumin systeemisen ektooppisen mineralisaation ehkäisy (TEMP-PREVENT)

YHTEENVETO Perustelut: Pseudoxanthoma elasticum on monogeeninen sairaus, joka johtuu ABCC6-geenin mutaatioista. Nämä mutaatiot johtavat epäorgaanisen pyrofosfaatin, voimakkaan kohdunulkoisen kalkkeutumisen estäjän, vähenemiseen. Tämä epäorgaanisen pyrofosfaatin menetys johtaa tyypilliseen ihon elastiinikuitujen, pienten ja keskikokoisten valtimoiden mediaalisen kerroksen ja verkkokalvon Bruchin kalvon progressiivisen hajoamisen ja kalkkeutumisen tyypilliseen malliin. Tämä johtaa kliinisesti ihosairauksiin (pseudoksantooma), ääreisvaltimotautiin, mahalaukun verenvuotoon ja aivohalvaukseen. Verkkokalvon Bruchin kalvon progressiivinen kalkkiutuminen johtaa oranssiin, angioidisiin juoviin, suonikalvon uudissuonituksiin (CNV) ja makulan atrofiaan. Tämän silmäpatologian vuoksi PXE johtaa näön heikkenemiseen ja lailliseen sokeuteen nuorena.

Bisfosfonaattietidronaatti on pyrofosfaatin molekyylihomologi, joka siksi voi korvata PXE:ssä havaitun pyrofosfaatin häviämisen. Se on ollut markkinoilla yli 40 vuotta ja sillä on vakiintunut turvallisuusprofiili. Eläinkokeista, vastaavia geneettisiä sairauksia koskevista tutkimuksista ja munuaissairauspotilailla tehdyistä tutkimuksista saatujen positiivisten tulosten perusteella tehtiin hiljattain kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumekontrolloitu kliininen tutkimus (RCT) PXE-potilailla. Tämä ektooppisen mineralisoinnin hoito PXE (TEMP) -kokeessa (protokollan tunnus: NL47602.041.15) osoitti, että yhden vuoden etidronaattihoito oli turvallista ja vähensi jalkojen valtimoiden ja muiden verisuonten kalkkeutumista lumelääkkeeseen verrattuna PXE-potilailla, joilla oli valtimoiden kalkkeutumia. Koska mitään muuta systeemistä hoitoa PXE:lle ei ole olemassa, tämä etidronaatti vahvisti erittäin lupaavan terapeuttisen vaihtoehdon. TEMP-tutkimuksessa keskityttiin komplikaatioiden vähentämiseen oireellisilla potilailla, joilla oli valtimon kalkkeutumia (keski-ikä 57). Koska valtimoiden kalkkeutuminen on niin yleistä PXE-potilailla, niihin liittyvät verisuonisairaudet ovat myös paljon yleisempiä PXE-populaatiossa verrattuna yleiseen väestöön.

TEMP-PREVENTin tavoitteena on ottaa mukaan nuoremmat potilaat, joille ei kehittynyt verisuonten kalkkeutumia tai kehittyi vain vähän verisuonia. Tutkijat epäilevät, että kalsiumkertymien muodostuminen voidaan pysäyttää intimassa suurelta osin, ellei kokonaan. Jos näin on, PXE-potilailla olisi samat verisuoniriskiprofiilit kuin heidän ikäisensä.

Tavoite: Ensisijainen tavoite:

Tutkia etidronaatin vaikutusta valtimoiden kalkkeutumiseen ja siten verisuonten terveyteen.

Toissijaiset tavoitteet:

Tutkia etidronaatin vaikutusta oftalmologisiin toimenpiteisiin (mukaan lukien kalkkeutumat Bruchin kalvossa), dermatologisiin mittauksiin, laboratoriomittauksiin, verisuonimittauksiin, vakavien sydän- ja verisuonitapahtumien (MACE:t) ilmaantumiseen, turvatoimiin ja elämänlaatuun.

Tutkimussuunnitelma: Kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, satunnaistettu kliininen tutkimus

Tutkimuspopulaatio: 18–50-vuotiaat potilaat, joilla on vahvistettu pseudoxanthoma elasticum -diagnoosi.

Interventio: Yksi ryhmä saa päivittäin annoksen 20 mg/kg etidronaattia syklisesti 2 viikon ja 10 viikon tauon aikana, yhteensä 24 kuukauden ajan. Toinen ryhmä saa vastaavan lumelääkkeen, jolla on sama syklinen hoito-ohjelma ja sama kesto.

Tärkeimmät tutkimuksen päätetapahtumat: Ensisijainen päätetapahtuma:

Keskimääräinen ero valtimoiden kalkkeutumispisteissä jaloissa ja kaulavaltimon sifonissa mitattuna pieniannoksisessa TT-skannauksessa 24 kuukauden hoidon jälkeen verrattuna etidronaatin ja lumelääkkeen lähtötasoon.

Toissijaiset päätepisteet:

Bruchin kalvoheijastavuuden erot teräväpiirtospektrialueen optisessa koherenssitomografiassa (HD-OCT); OCT-angiografia; oftalmologiset mittaukset (näöntarkkuus, silmänpohjakuvaus ja autofluoresenssi), dermatologiset mittaukset (elastiinin hajoaminen ja kalkkeutuminen), pyrofosfaatin ja desmosiinin mittaus, verisuonimittaukset (kalkkeutuminen CT:llä, kaulavaltimon sisäkalvon paksuus (cIMT), pulssiaallon nopeus (PWV), nilkan olkavarsi indeksi (ABI), WELCH-kysely ja kuuden minuutin kävelytesti), kallonsisäinen pulsaatio ja verisuonten anatomia magneettikuvauksessa, MACE:iden ilmaantuvuus, elämänlaatu (EQ-5D) ja turvatoimenpiteet (kalsium, fosfaatti, anti-VEGF:n määrä 24 kuukauden hoidon jälkeen verrattuna etidronaatin ja lumelääkkeen väliseen lähtötasoon.

Osallistumiseen, hyötyyn ja ryhmiin liittyvän taakan ja riskien luonne ja laajuus: Jokainen potilas vierailee Utrechtin yliopistollisessa lääketieteellisessä keskuksessa (UMCU) neljä kertaa tutkimuksen aikana (seulonta, M0, M12, M24). Päästä ja jaloista tehdään pieniannoksinen skannaus (M0, M24), jossa tehollinen säteilyannos on noin 1,42 mSv in 70 kg painavalle henkilölle. Tutkimuksen kokonaissäteilyannos on siis noin 2,84 mSv. Teoriassa tämä säteilyannos voi lisätä syövän riskiä tulevaisuudessa. Oftalmologisissa arvioinneissa (M0, M12, M24) suoritetaan normaali oftalmologinen tutkimus yhdistettynä OCT-skannaukseen, josta ei aiheudu lisähaittoja mydriaattisia silmätippoja lukuun ottamatta. Dermatologiset tutkimukset tehdään ihon biopsialla (M0, M24) ja laboratorioarvioinnit suonipunktiolla (M0, M12, M24), jotka näihin toimenpiteisiin liittyvän normaalin riskin (hematooma, arkuus ja turvotus, jatkuva) lisäksi verenvuoto, vasovagaalinen vaste, infektio, yliherkkyys anestesialle) eivät aiheuta lisähaittoja. Ottaen huomioon etidronaatin vakiintunut turvallisuusprofiili ja kokemuksemme TEMP-tutkimuksesta, tutkijat pitävät tämän tutkimuksen kokonaisriskiä alhaisena. Tämän tutkimuksen tavoitteena on tutkia etidronaatin ehkäiseviä vaikutuksia PXE-potilailla taudin varhaisessa vaiheessa. Ottaen huomioon, että tällä hetkellä hoidamme potilaita etidronaatilla vain silloin, kun valtimoiden kalkkeutumia on jo ilmennyt, tähän tutkimukseen osallistumisesta on mahdollista saada kliinistä hyötyä. Ottaen huomioon etidronaatin estävän vaikutuksen valtimoiden kalkkeutumiseen, on odotettavissa, että TEMP-PREVENT-tutkimus avaa uusia hoitomahdollisuuksia nuoremmille PXE-potilaille.