De preventie van systemische ectopische mineralisatie bij Pseudoxanthoma Elasticum (TEMP-PREVENT)

SAMENVATTING Achtergrond: Pseudoxanthoma elasticum is een monogene ziekte die wordt veroorzaakt door mutaties in het ABCC6-gen. Deze mutaties resulteren in verlaagde niveaus van anorganisch pyrofosfaat, een sterke remmer van ectopische verkalking. Dit verlies van anorganisch pyrofosfaat leidt tot een typisch patroon van geleidelijke afbraak en verkalking van elastinevezels in de huid, de mediale laag van kleine en middelgrote slagaders en het membraan van Bruch van het netvlies. Dit resulteert klinisch in huidaandoeningen (pseudoxanthoma's), perifere arteriële ziekte, maagbloeding en beroerte. De voortschrijdende verkalking van het membraan van Bruch in het netvlies resulteert in peau d'orange, angioïde strepen, choroïdale neovascularisaties (CNV's) en maculaire atrofie. Vanwege deze oogpathologie leidt PXE op jonge leeftijd tot visusstoornissen en wettelijke blindheid.

Het bisfosfonaat-etidronaat is een moleculaire homoloog van pyrofosfaat, dat daarom het potentieel heeft om het verlies aan pyrofosfaat dat wordt gezien in PXE te vervangen. Het is al meer dan 40 jaar op de markt en heeft een bewezen veiligheidsprofiel. Op basis van positieve resultaten van dierstudies, studies naar verwante genetische aandoeningen en studies bij patiënten met een nierziekte, werd onlangs een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische studie (RCT) bij PXE-patiënten uitgevoerd. This Treatment of Ectopic Mineralization in PXE (TEMP)-trial (protocol ID: NL47602.041.15) toonde aan dat een jaar behandeling met etidronaat veilig was, en verminderde verkalkingen van de beenslagaders en van andere vaatbedden in vergelijking met placebo bij PXE-patiënten met arteriële verkalkingen. Aangezien er geen andere systemische behandeling voor PXE bestaat, is etidronaat een veelbelovende therapeutische optie geworden. De TEMP-studie was gericht op het verminderen van complicaties bij symptomatische patiënten met arteriële verkalkingen (gemiddelde leeftijd 57). Omdat arteriële verkalking zo vaak voorkomt bij PXE-patiënten, komen de vasculaire aandoeningen die daarmee gepaard gaan ook veel vaker voor bij de PXE-populatie dan bij de algemene bevolking.

Het doel van de TEMP-PREVENT is om jongere patiënten op te nemen die geen of slechts weinig vasculaire calcificaties ontwikkelden. De onderzoekers vermoeden dat de vorming van kalkafzettingen in de intima voor een groot deel, zo niet in zijn geheel, kan worden gestopt. Als dat zo is, zouden PXE-patiënten dezelfde vasculaire risicoprofielen hebben als hun leeftijdsgenoten.

Doelstelling: Hoofddoel:

Om het effect van etidronaat op arteriële verkalking, en dus vasculaire gezondheid, te onderzoeken.

Secundaire doelen:

Onderzoeken van het effect van etidronaat op oftalmologische maatregelen (waaronder verkalkingen in het membraan van Bruch), dermatologische metingen, laboratoriummetingen, vasculaire metingen, incidentie van ernstige nadelige cardiovasculaire gebeurtenissen (MACE's), veiligheidsmaatregelen en kwaliteit van leven.

Onderzoeksopzet: dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde klinische studie

Studiepopulatie: Patiënten met een bevestigde diagnose van pseudoxanthoma elasticum van 18 - 50 jaar oud.

Interventie: Eén groep krijgt dagelijks een dosis van 20 mg/kg etidronaat in een cyclisch schema van 2 weken op en 10 weken af, in totaal 24 maanden. De andere groep krijgt een bijpassende placebo met hetzelfde cyclische regime en dezelfde duur.

Hoofdeindpunten van het onderzoek: Primair eindpunt:

Het gemiddelde verschil in de arteriële verkalkingsscores in de benen en de carotissifon, gemeten op een laaggedoseerde CT-scan na 24 maanden behandeling, vergeleken met de uitgangswaarde tussen etidronaat en placebo.

Secundaire eindpunten:

Verschillen in Bruch's membraanreflectiviteit op high-definition spectrale domein optische coherentietomografie (HD-OCT); OCT-angiografie; oftalmologische metingen (gezichtsscherpte, fundusfotografie en autofluorescentie), dermatologische metingen (afbraak en verkalking van elastine), meting van pyrofosfaat en desmosine, vasculaire metingen (verkalking op CT, dikte van de intima van de halsslagader (cIMT), pulsgolfsnelheid (PWV), enkelarm index (ABI), WELCH-vragenlijst en de zes minuten wandeltest), intracraniële pulsatiliteit en vasculaire anatomie op MRI, incidentie van MACE's, kwaliteit van leven (EQ-5D) en veiligheidsmaatregelen (calcium, fosfaat, aantal anti-VEGF injecties), na 24 maanden behandeling in vergelijking met de uitgangswaarde tussen etidronaat en placebo.

Aard en omvang van de belasting en risico's verbonden aan participatie, voordeel en groepsgebondenheid: Elke patiënt bezoekt het Universitair Medisch Centrum Utrecht (UMCU) vier keer tijdens het onderzoek (screening, M0, M12, M24). Er wordt een lage dosis scan van het hoofd en de benen (M0, M24) gemaakt, waarbij de effectieve stralingsdosis ongeveer 1,42 mSv bedraagt ​​voor een persoon met een gewicht van 70 kg. De totale stralingsdosis voor het onderzoek is dus ongeveer 2,84 mSv. Theoretisch zou deze stralingsdosis het risico op toekomstige kanker kunnen vergroten. Voor oogheelkundig onderzoek (M0, M12, M24) wordt standaard oogheelkundig onderzoek in combinatie met een OCT-scan uitgevoerd, die behalve de mydriatische oogdruppels geen extra schade opleveren. Dermatologische onderzoeken zullen worden uitgevoerd door middel van een ponsbiopsie van de huid (M0, M24) en laboratoriumonderzoeken door middel van aderpunctie (M0, M12, M24), die, naast het normale risico dat aan deze procedures is verbonden (hematoom, gevoeligheid en zwelling, aanhoudende bloeding, vasovagale respons, infectie, overgevoeligheid voor anesthesie) leveren geen extra schade op. Gezien het gevestigde veiligheidsprofiel van etidronaat en onze ervaring met de TEMP-studie, achten de onderzoekers het algehele risico van deze studie laag. Het doel van deze studie is om de preventieve effecten van etidronaat bij PXE-patiënten in een vroeg stadium van de ziekte te onderzoeken. Aangezien we patiënten momenteel alleen met etidronaat behandelen wanneer arteriële verkalkingen zich al hebben gemanifesteerd, is er een potentieel klinisch voordeel te behalen door deel te nemen aan deze studie. Gezien het remmende effect van etidronaat op arteriële verkalkingen, wordt verwacht dat de TEMP-PREVENT-studie nieuwe behandelingsmogelijkheden opent voor jongere PXE-patiënten.