Prevence systémové ektopické mineralizace u Pseudoxanthoma Elasticum (TEMP-PREVENT)

SOUHRN Odůvodnění: Pseudoxanthoma elasticum je monogenní onemocnění způsobené mutacemi v genu ABCC6. Tyto mutace mají za následek snížené hladiny anorganického pyrofosfátu, silného inhibitoru ektopické kalcifikace. Tato ztráta anorganického pyrofosfátu vede k typickému vzoru progresivní degradace a kalcifikace elastinových vláken v kůži, mediální vrstvě malých a středně velkých tepen a Bruchově membráně sítnice. To má klinicky za následek kožní onemocnění (pseudoxantom), onemocnění periferních tepen, žaludeční krvácení a mrtvici. Progresivní kalcifikace Bruchovy membrány v sítnici má za následek peau d' orange, angioidní pruhy, choroidální neovaskularizaci (CNV) a makulární atrofii. Kvůli této oční patologii má PXE za následek poškození zraku a právní slepotu v mladém věku.

Bisfosfonát etidronát je molekulární homolog pyrofosfátu, který má proto potenciál nahradit ztrátu pyrofosfátu, která je pozorována u PXE. Je na trhu již více než 40 let a má dobře zavedený bezpečnostní profil. Na základě pozitivních výsledků ze studií na zvířatech, studií souvisejících genetických poruch a studií u pacientů s onemocněním ledvin byla nedávno provedena dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná klinická studie (RCT) u pacientů s PXE. Tato léčba ektopické mineralizace ve studii PXE (TEMP) (ID protokolu: NL47602.041.15) prokázali, že jednoroční léčba etidronátem byla bezpečná a snížila kalcifikace tepen dolních končetin a dalších cévních řečišť ve srovnání s placebem u pacientů s PXE s kalcifikacemi tepen. Protože neexistuje žádná jiná systémová léčba PXE, etidronát se stal velmi slibnou terapeutickou možností. Studie TEMP se zaměřila na snížení komplikací u symptomatických pacientů s arteriálními kalcifikacemi (průměrný věk 57). Vzhledem k tomu, že arteriální kalcifikace jsou u pacientů s PXE tak časté, vaskulární onemocnění s nimi spojená jsou také mnohem častější v populaci PXE ve srovnání s běžnou populací.

Cílem TEMP-PREVENT je zahrnout mladší pacienty, u kterých se nevyvinuly žádné nebo jen malé cévní kalcifikace. Vyšetřovatelé se domnívají, že tvorbu vápenatých usazenin lze z velké části zastavit v intimě, ne-li všechny dohromady. Pokud ano, pacienti s PXE by měli stejné profily vaskulárního rizika jako jejich vrstevníci.

Cíl: Primární cíl:

Zkoumat účinek etidronátu na kalcifikaci tepen, a tedy zdraví cév.

Sekundární cíle:

Zkoumat účinek etidronátu na oftalmologická opatření (včetně kalcifikací v Bruchově membráně), dermatologická měření, laboratorní měření, vaskulární měření, výskyt závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE), bezpečnostní opatření a kvalitu života.

Design studie: Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, randomizovaná klinická studie

Studijní populace: Pacienti s potvrzenou diagnózou pseudoxanthoma elasticum ve věku 18 - 50 let.

Intervence: Jedna skupina dostává denně dávku 20 mg/kg etidronátu v cyklickém režimu 2 týdny s léčbou a 10 týdnů bez, celkem po dobu 24 měsíců. Druhá skupina dostává odpovídající placebo se stejným cyklickým režimem a dobou trvání.

Hlavní koncové body studie: Primární koncový bod:

Průměrný rozdíl ve skóre arteriální kalcifikace na nohou a karotickém sifonu měřený na nízkodávkovém CT skenu po 24 měsících léčby ve srovnání s výchozí hodnotou mezi etidronátem a placebem.

Sekundární koncové body:

Rozdíly v odrazivosti Bruchovy membrány na optické koherentní tomografii se spektrální doménou s vysokým rozlišením (HD-OCT); OCT-angiografie; oftalmologická měření (zraková ostrost, focení očního pozadí a autofluorescence), dermatologická měření (degradace a kalcifikace elastinu), měření pyrofosfátu a desmosinu, vaskulární měření (kalcifikace na CT, tloušťka karotidové intimy (cIMT), rychlost pulzní vlny (PWV), kotník pažní index (ABI), WELCH dotazník a šestiminutový test chůze), intrakraniální pulzatilita a vaskulární anatomie na MRI, výskyt MACE, kvalita života (EQ-5D) a bezpečnostní opatření (vápník, fosfát, počet anti-VEGF injekce), po 24 měsících léčby ve srovnání s výchozí hodnotou mezi etidronátem a placebem.

Povaha a rozsah zátěže a rizik spojených s účastí, přínosem a skupinovou příbuzností: Každý pacient během studie čtyřikrát navštíví University Medical Center Utrecht (UMCU) (screening, M0, M12, M24). Bude proveden nízkodávkový sken hlavy a nohou (M0, M24), u kterého je efektivní dávka záření cca 1,42 mSv pro osobu o hmotnosti 70 kg. Celková dávka záření pro studii je tedy přibližně 2,84 mSv. Teoreticky by tato dávka záření mohla zvýšit riziko budoucí rakoviny. Pro oftalmologická vyšetření (M0, M12, M24) bude provedeno standardní oftalmologické vyšetření v kombinaci s OCT skenem, které kromě mydriatických očních kapek nepřinese žádné další poškození. Dermatologické vyšetření bude provedeno punkční biopsií kůže (M0, M24) a laboratorní vyšetření venepunkcí (M0, M12, M24), které kromě běžného rizika spojeného s těmito výkony (hematom, citlivost a otok, přetrvávající krvácení, vazovagální odpověď, infekce, přecitlivělost na anestezii) nepřinášejí žádné další poškození. Vzhledem k dobře zavedenému bezpečnostnímu profilu etidronátu a našim zkušenostem ze studie TEMP vyšetřovatelé považují celkové riziko této studie za nízké. Cílem této studie je prozkoumat preventivní účinky etidronátu u pacientů s PXE v časném stádiu onemocnění. Vzhledem k tomu, že v současné době léčíme pacienty etidronátem pouze tehdy, když se již arteriální kalcifikace projevily, existuje potenciální klinický přínos, který lze získat účastí v této studii. Vzhledem k inhibičnímu účinku etidronátu na arteriální kalcifikace se očekává, že studie TEMP-PREVENT otevře nové možnosti léčby pro mladší pacienty s PXE.