Zapobieganie ogólnoustrojowej mineralizacji ektopowej w Pseudoxanthoma Elasticum (TEMP-PREVENT)

STRESZCZENIE Uzasadnienie: Pseudoxanthoma elasticum jest chorobą monogenową spowodowaną mutacjami w genie ABCC6. Mutacje te skutkują obniżonym poziomem nieorganicznego pirofosforanu, silnego inhibitora zwapnienia ektopowego. Ta utrata nieorganicznego pirofosforanu prowadzi do typowego wzorca postępującej degradacji i zwapnienia włókien elastyny ​​w skórze, środkowej warstwie małych i średnich tętnic oraz błonie Brucha siatkówki. Skutkuje to klinicznie chorobami skóry (rzekoma rzekoma), chorobą tętnic obwodowych, krwawieniem z żołądka i udarem mózgu. Postępujące zwapnienie błony Brucha w siatkówce powoduje powstawanie pomarańczowo-pomarańczowych plamek, smug naczyniowych, neowaskularyzacji naczyniówkowych (CNV) i zaniku plamki żółtej. Z powodu tej patologii oka PXE powoduje upośledzenie wzroku i prawną ślepotę w młodym wieku.

Bisfosfonian etydronianu jest molekularnym homologiem pirofosforanu, który w związku z tym może zastępować utratę pirofosforanu obserwowaną w PXE. Jest obecny na rynku od ponad 40 lat i ma ugruntowany profil bezpieczeństwa. W oparciu o pozytywne wyniki badań na zwierzętach, badań nad pokrewnymi zaburzeniami genetycznymi oraz badań u pacjentów z chorobami nerek, przeprowadzono niedawno randomizowane, kontrolowane placebo badanie kliniczne (RCT) z podwójnie ślepą próbą u pacjentów z PXE. To leczenie mineralizacji ektopowej w badaniu PXE (TEMP) (identyfikator protokołu: NL47602.041.15) wykazali, że rok leczenia etidronianem był bezpieczny i zmniejszył zwapnienia w tętnicach nóg i innych łożyskach naczyniowych w porównaniu z placebo u pacjentów z PXE ze zwapnieniami tętniczymi. Ponieważ nie istnieje żadne inne ogólnoustrojowe leczenie PXE, etidronian stał się bardzo obiecującą opcją terapeutyczną. Badanie TEMP koncentrowało się na redukcji powikłań u objawowych pacjentów ze zwapnieniami tętniczymi (średnia wieku 57 lat). Ponieważ zwapnienia tętnic są tak powszechne u pacjentów z PXE, związane z nimi choroby naczyniowe są również znacznie bardziej rozpowszechnione w populacji PXE w porównaniu z populacją ogólną.

Celem badania TEMP-PREVENT jest włączenie młodszych pacjentów, u których nie rozwinęły się żadne zwapnienia naczyniowe lub wystąpiły jedynie niewielkie zwapnienia. Badacze podejrzewają, że tworzenie się złogów wapnia w błonie wewnętrznej można zatrzymać w dużej części, jeśli nie w całości. Jeśli tak, pacjenci z PXE mieliby takie same profile ryzyka naczyniowego jak ich rówieśnicy.

Cel: Główny cel:

Zbadanie wpływu etidronianu na zwapnienie tętnic, a tym samym na zdrowie naczyń.

Cele drugorzędne:

Zbadanie wpływu etydronianu na pomiary okulistyczne (w tym zwapnienia w błonie Brucha), pomiary dermatologiczne, pomiary laboratoryjne, pomiary naczyniowe, częstość występowania poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE), środki bezpieczeństwa i jakość życia.

Projekt badania: podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, randomizowane badanie kliniczne

Populacja badana: Pacjenci w wieku od 18 do 50 lat z potwierdzonym rozpoznaniem pseudoxanthoma elasticum.

Interwencja: Jedna grupa otrzymuje codziennie dawkę 20 mg/kg etydronianu w schemacie cyklicznym obejmującym 2 tygodnie leczenia i 10 tygodni przerwy, łącznie przez 24 miesiące. Druga grupa otrzymuje pasujące placebo z tym samym schematem cyklicznym i czasem trwania.

Główne punkty końcowe badania: Pierwszorzędowy punkt końcowy:

Średnia różnica w wynikach zwapnień tętnic w nogach i syfonie tętnicy szyjnej mierzona na tomografii komputerowej z małą dawką po 24 miesiącach leczenia w porównaniu z wartością wyjściową między etydronianem a placebo.

Drugorzędowe punkty końcowe:

Różnice we współczynniku odbicia błony Brucha w optycznej koherentnej tomografii widmowej wysokiej rozdzielczości (HD-OCT); angiografia OCT; pomiary okulistyczne (ostrość wzroku, fotografia dna oka i autofluorescencja), pomiary dermatologiczne (degradacja i zwapnienie elastyny), pomiary pirofosforanów i desmozyny, pomiary naczyniowe (zwapnienia w tomografii komputerowej, grubość błony wewnętrznej tętnicy szyjnej (cIMT), prędkość fali tętna (PWV), kostka ramienna (ABI), kwestionariusz WELCH i test 6-minutowego marszu), pulsację wewnątrzczaszkową i anatomię naczyń w MRI, częstość występowania MACE, jakość życia (EQ-5D) oraz środki bezpieczeństwa (wapń, fosforany, liczba anty-VEGF wstrzyknięciach) po 24 miesiącach leczenia w porównaniu z wartością wyjściową między etydronianem a placebo.

Charakter i zakres obciążenia oraz ryzyka związanego z uczestnictwem, korzyściami i powiązaniem z grupą: Każdy pacjent czterokrotnie odwiedzi Uniwersyteckie Centrum Medyczne w Utrechcie (UMCU) w trakcie badania (badanie przesiewowe, M0, M12, M24). Wykonane zostanie badanie niskodawkowe głowy i nóg (M0, M24), dla którego efektywna dawka promieniowania dla osoby ważącej 70 kg wynosi około 1,42 mSv. Całkowita dawka promieniowania dla badania wynosi zatem w przybliżeniu 2,84 mSv. Teoretycznie taka dawka promieniowania może zwiększać ryzyko wystąpienia raka w przyszłości. W przypadku oceny okulistycznej (M0, M12, M24) zostanie wykonane standardowe badanie okulistyczne w połączeniu z badaniem OCT, które poza kroplami rozszerzającymi źrenice nie przynosi żadnych dodatkowych szkód. Ocena dermatologiczna zostanie przeprowadzona za pomocą biopsji punktowej skóry (M0, M24), a ocena laboratoryjna za pomocą nakłucia żyły (M0, M12, M24), które oprócz normalnego ryzyka związanego z tymi zabiegami (krwiak, tkliwość i obrzęk, uporczywe krwawienie, reakcja wazowagalna, infekcja, nadwrażliwość na znieczulenie) nie powodują dodatkowych szkód. Biorąc pod uwagę ugruntowany profil bezpieczeństwa etydronianu i nasze doświadczenia z badania TEMP, badacze uznają, że ogólne ryzyko związane z tym badaniem jest niskie. Celem tego badania jest zbadanie zapobiegawczego działania etydronianu u pacjentów z PXE we wczesnym stadium choroby. Biorąc pod uwagę, że obecnie leczymy pacjentów etidronianem tylko wtedy, gdy pojawiły się już zwapnienia tętnicze, istnieje potencjalna korzyść kliniczna, jaką można uzyskać z udziału w tym badaniu. Biorąc pod uwagę hamujący wpływ etydronianu na zwapnienia tętnic, oczekuje się, że badanie TEMP-PREVENT otworzy nowe możliwości leczenia młodszych pacjentów z PXE.