TY-2699a 在局部晚期或转移性实体瘤患者中的研究

纳入标准：

1. 能够提供经机构审查委员会 (IRB) 或独立伦理委员会 (IEC) 批准的书面知情同意书。
2. 年龄≥18岁。
3. 在升级阶段，患者应在筛选时满足以下标准：

1）患有局部晚期或转移性实体瘤的参与者，包括TNBC、ER+HER2-BC、卵巢癌、小细胞肺癌、去势抵抗性前列腺癌（CRPC）或具有KRAS突变的PDAC；或任何其他局部晚期或转移性实体瘤，根据可用的分子检测结果，并在申办方审查后确认是否符合资格，并根据在 CLIA 认证或同等实验室中进行的先前分子检测确定的 RB 通路失调的证据。 （注：① 0% - 1% 表达 ER 或 PR 的肿瘤细胞为阴性，而 ≥ 1% 表达 ER 或 PR 的肿瘤细胞在 IHC 染色时为阳性，由 ASCO/CAP 指南更新 2020 推荐；阴性 HER2 定义为 IHC 0或1+，或IHC 2+但经ISH阴性证实，ASCO/CAP Guideline 2018推荐； ②KRAS基因和其他生物标志物将通过聚合酶链反应（PCR）或二代测序（NGS）检测); 2) 对给定肿瘤类型的既定标准医学抗癌疗法取得进展或对此类疗法不耐受，或研究者认为基于医学原因被认为不符合特定形式的标准疗法的患者。

4. 在扩展阶段，患者在筛选时应满足以下标准：

1)队列：TNBC 患者在 ≥ 2 个先前的治疗线和/或其他实体瘤上进展将接受 TY-2699a。 ①既往治疗可以是任何性质的（化疗、免疫治疗、抗血管生成、实验治疗等）； ②经组织学证实的不表达 ER、PR 和 HER2 的乳腺癌（ER 和 PR 阴性定义为 IHC 染色表达 ER 和 PR 的肿瘤细胞 < 1%，ASCO/CAP 指南更新 2020 推荐；HER2 阴性定义为 IHC染色 0 或 1+，或 IHC 2+，但由 ASCO/CAP 指南 2018 推荐的阴性 ISH 证实；阴性 HER2 定义为 IHC 0 或 1+，或 IHC 2+，但由 ASCO 推荐的阴性 ISH 证实/CAP 指南 2018)； ③有无BRCA突变。

5. 东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态为 0 或 1，且预期寿命 > 3 个月。

6. 吞服完整胶囊的能力（无需咀嚼、压碎或打开）。 7. 根据实体瘤反应评估标准 1.1 版（RECIST v1.1，附录 15.2 RECIST v1.1），研究者确定至少有 1 个可测量的靶病灶。

8. 根据 NCI CTCAE v5.0，任何先前治疗的所有急性毒性反应（不包括与先前铂类药物治疗相关的脱发和神经病变）恢复至 ≤1 级。

9.基线实验室结果满足以下要求：绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1500/mm3（1.5×109/L）*血小板≥100,000/mm3（100×109/L）*血红蛋白> 90 g/L*估计肌酐清除率 ≥55 mL/min+ 总血清胆红素 <1.5 × ULN <3.0 × ULN 如果已知吉尔伯特病 肝转氨酶 (AST/ALT) <2.5 × ULN； <5 × ULN 如果存在肝转移 ULN：正常上限。

• 首次给药前 14 天内没有输血、血液制品或 G-CSF、促红细胞生成素或白蛋白等造血因子。

  • Cockcroft-Gault 方程。 10. 对于有生育能力的女性患者，TY-2699a 治疗开始前 7 天内的血清或尿液妊娠试验应为阴性。

    11. 有生育能力的男性和女性患者必须同意使用至少两种从签署 ICF 起的高效避孕方法，在整个研究过程中，并在升级阶段或标签上的最后一剂 TY-2699a 治疗后持续 90 天联合批准的药物氟维司群（例如，FASLODEX 要求在最后一剂后避孕一年）或 PD-L1 抗体（将在扩展阶段开始前决定在美国批准的品牌）在扩展阶段最后一剂后的避孕持续时间。

    12. 愿意并能够遵守协议的所有方面。

排除标准：

1. 同时参加另一项介入性临床试验，除非患者处于长期随访期。

2. 接受以下治疗的患者：

   1. 首次给药前4周内接受过大手术（阑尾炎、肿瘤活检等小手术除外）。
   2. 首次给药前 28 天内接受过骨髓（等于骨盆面积）或广泛放射治疗；在研究药物首次给药前 7 天内接受过局部放射治疗（例如，胸椎和肋骨放射治疗）。
   3. 在首次给药前 14 天内接受过 CYP3A 和 CYP2C8 强诱导剂/强抑制剂或 p-gp 糖蛋白抑制剂（参见附录 15.3 CYP450 相关药物/食品示例）。
   4. TY-2699a 首次给药前 4 天内有质子泵抑制剂 (PPI) 史；或 TY-2699a 首次给药前 2 天内使用组胺 H2 阻滞剂的病史。 在研究期间正在接受并需要继续使用已知会延长 QTc 间期或可能导致尖端扭转型室性心动过速的药物进行药物治疗的患者。
   5. 先前接触过转录激酶家族 CDK 抑制剂，例如 CDK7 和 CDK9 抑制剂 SY-5609，CT-7001，Alvocidib，Dinaciclib，Seliciclib 和 SY-1365。 例外：允许以前接触过细胞周期 CDK 抑制剂，例如 CDK4 和 CDK6 抑制剂（即 palbociclib）。
3. 在过去 5 年内需要治疗的其他既往癌症病史（皮肤鳞状细胞癌或基底细胞癌，或任何已完全切除的原位癌除外）
4. 不稳定型脑转移患者：有中枢神经系统并发症需要紧急神经外科治疗（如手术等）的患者（手术完成>7天且并发症副作用≤1级除外）；在首次研究给药前 14 天内需要糖皮质激素、甘露醇或利尿剂的等效剂量大于 4 mg 地塞米松的患者，以控制脑转移症状；在首次研究给药前 14 天内接受过全脑放射治疗或伽玛刀治疗的患者；有肿瘤压迫脊髓症状的患者。 注意：相反，具有稳定 CNS 转移的患者和超出每个方案 14 天治疗清除期的患者有资格参加研究。
5. 癫痫需要治疗；有不能戒除的精神药物滥用史；有精神障碍（成功的戒断必须通过至少 2 周没有观察到戒断反应）。
6. 接受长期全身免疫抑制治疗的患者（可包括≤10 mg/天的泼尼松或其他等效剂量的皮质类固醇吸入或局部给药）。

7. 任何以下心脏标准：

   1. 平均静息校正 QT 间期（从 QRS 复合波开始到 T 波结束测量的心电图间期）从 3 次心电图获得的心率 QTc > 470 毫秒，使用筛查诊所心电图机导出的 QTc 值。
   2. 静息心电图节律、传导或形态的任何临床重要异常（例如，完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞、二度心脏传导阻滞、PR 间期 >250 毫秒）。 任何增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险的因素，例如心力衰竭、低钾血症、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史，或任何已知会在筛选期间延长 QT 间期的伴随药物。
   3. 左心室射血分数（LVEF）<50%；
   4. 具有临床意义的心血管疾病（在筛选时或入组前 6 个月内处于活动状态）：心肌梗塞、不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、症状性充血性心力衰竭（纽约心脏协会分类 ≥ II 级）、脑血管意外或短暂性缺血发作、中风、有症状的心动过缓或需要抗心律失常药物。
   5. 可能影响研究安全性或依从性的不稳定患者，任何严重或不受控制的全身性疾病，包括不受控制的高血压（收缩压>160mmHg，或舒张压>100mmHg），不受控制的糖尿病（空腹血糖>10 mmol/L），活动性出血、严重的眼病、严重的精神病、神经、血管或呼吸系统疾病。

8. 已知的活动性感染，包括人类免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染，无症状的慢性HBV或HCV携带者除外。 活动性 HBV、HCV 或 HIV 感染定义为

   1. 乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 阳性且 HBV-DNA ≥ 2000 cps/mL 或 500 IU/mL； HBsAg 阴性、抗 HBc 阳性的患者处于 HBV 再激活的高风险中，他们需要在开始癌症治疗之前进行抑制性抗病毒治疗
   2. 抗 HCV 抗体阳性且 HCV-RNA > 由位点定义的正常上限
   3. 抗 HIV 抗体阳性伴未控制的机会性感染；抗 HIV 抗体呈阳性且 CD4+ 计数 < 350 个细胞/uL，需要在癌症治疗前进行 HIV 治疗；其他条件允许同时进行 ART 但不能耐受治疗，并且毒性与研究药物毒性相混淆。 注意：影响 TY-2699a 的吸收、分布、代谢和排泄的药物间相互作用的示例显示在附录 15.3 CYP450 相关药物/食品的示例中。
9. 诊断为有或无症状的间质性肺病，以及使用TY-2699a后可能引起肺毒性或相关肺炎的情况，或研究者认为具有发生间质性肺病高风险的肺部症状。 注意：不排除既往有放射性肺炎病史的患者。
10. 有明显症状的活动性胃肠道疾病（如胃溃疡、克罗恩病、溃疡性结肠炎、短肠综合征）或其他吸收不良综合征会影响药物的摄入、运输或吸收。
11. 已知/疑似对 TY-2699a 或类似物的成分过敏。
12. 孕妇和哺乳期妇女。
13. 首席研究员认为患者不适合参加本研究。