Une étude du TY-2699a chez des patients atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques

Critère d'intégration:

1. Être en mesure de fournir un consentement éclairé écrit approuvé par le comité d'examen institutionnel (IRB) ou le comité d'éthique indépendant (CEI).
2. Âge ≥18 ans.
3. Au stade de l'escalade, les patients doivent remplir les critères suivants lors du dépistage :

1) Participants atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques, y compris TNBC, ER + HER2-BC, cancer de l'ovaire, cancer du poumon à petites cellules, cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC) ou PDAC avec mutant KRAS ; Ou toute autre tumeur solide localement avancée ou métastatique avec des preuves de voie RB dérégulée sur la base des résultats des tests moléculaires disponibles et après examen par le sponsor pour confirmer l'éligibilité telle que déterminée par des tests moléculaires antérieurs effectués dans un laboratoire certifié CLIA ou équivalent. (Remarque : ① 0 % à 1 % des cellules tumorales exprimant ER ou PR comme négatif tandis que ≥ 1 % des cellules tumorales exprimant ER ou PR comme positif sur la coloration IHC, recommandé par la mise à jour des lignes directrices ASCO/CAP 2020 ; HER2 négatif est défini comme IHC 0 ou 1+, ou IHC 2+ mais confirmé par l'ISH négatif, recommandé par la directive ASCO/CAP 2018 ; ② Les gènes de KRAS et d'autres biomarqueurs seront détectés par la réaction en chaîne par polymérase (PCR) ou le séquençage de nouvelle génération (NGS) ); 2) Les patients qui ont progressé sur les thérapies anticancéreuses médicales standard établies pour un type de tumeur donné ou qui ont été intolérants à une telle thérapie, ou de l'avis de l'investigateur ont été considérés comme inéligibles pour une forme particulière de thérapie standard pour des raisons médicales.

4. Au stade de l'expansion, les patients doivent remplir les critères suivants lors du dépistage :

1) Cohorte : les patients TNBC ayant progressé sur ≥ 2 lignes de traitement précédentes et/ou d'autres tumeurs solides recevront du TY-2699a. ① La thérapie antérieure peut être de toute nature (chimiothérapie, immunothérapie, antiangiogénique, thérapie expérimentale, etc.) ; ② Carcinome du sein confirmé histologiquement n'exprimant pas ER, PR et HER2 (ER et PR négatifs sont définis comme < 1 % de cellules tumorales exprimant ER et PR sur la coloration IHC, recommandé par la mise à jour des lignes directrices ASCO/CAP 2020 ; HER2 négatif est défini comme IHC coloration 0 ou 1+, ou IHC 2+ mais confirmée par l'ISH négatif, recommandé par ASCO/CAP Guideline 2018 ; HER2 négatif est défini comme IHC 0 ou 1+, ou IHC 2+ mais confirmé par l'ISH négatif, recommandé par l'ASCO /Ligne directrice CAP 2018); ③ Avec ou sans mutation BRCA.

5. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1, et espérance de vie > 3 mois.

6. Capacité à avaler une capsule intacte (sans mâcher, écraser ou ouvrir). 7. Au moins 1 lésion cible mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans la version 1.1 de la tumeur solide (RECIST v1.1, annexes 15.2 RECIST v1.1) déterminée par l'investigateur.

8. Tous les effets toxiques aigus (à l'exclusion de l'alopécie et de la neuropathie associées à un traitement médicamenteux antérieur à base de platine) de tout traitement antérieur récupérés à un grade ≤ 1 selon NCI CTCAE v5.0.

9. Résultats de laboratoire de base répondant aux exigences suivantes : Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1500/mm3 (1,5×109/L) * Plaquettes ≥100 000/mm3 (100×109/L) * Hémoglobine > 90 g/L* Créatinine estimée clairance ≥55 mL/min+ Bilirubine sérique totale <1,5 × LSN <3,0 × LSN si connue Maladie de Gilbert Transaminases hépatiques (AST/ALT) <2,5 × LSN ; <5 × LSN si des métastases hépatiques sont présentes LSN : limite supérieure normale.

• Pas de transfusion sanguine, de produits sanguins ou de facteurs hématopoïétiques tels que le G-CSF, l'érythropoïétine ou l'albumine dans les 14 jours précédant la première dose.

  • Équation de Cockcroft-Gault. dix. Pour les patientes en âge de procréer, le test de grossesse sérique ou urinaire dans les 7 jours précédant le début du traitement par TY-2699a doit être négatif.

    11. Les patients masculins et féminins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser au moins deux méthodes de contraception hautement efficaces à partir de la signature de l'ICF, tout au long de l'étude et poursuivies pendant 90 jours après la dernière dose de traitement TY-2699a au stade de l'escalade ou pour le étiqueté durée de la contraception du médicament combiné approuvé fulvestrant (par exemple, FASLODEX nécessite une contraception d'un an après la dernière dose) ou de l'anticorps PD-L1 (décidera d'une marque approuvée aux États-Unis avant de commencer l'étape d'expansion) après la dernière dose à l'étape d'expansion.

    12. Volonté et capable de se conformer à tous les aspects du protocole.

Critère d'exclusion:

1. Participation simultanée à un autre essai clinique interventionnel, sauf si le patient est en période de suivi à long terme.

2. Patients avec le traitement suivant :

   1. Avoir subi une intervention chirurgicale majeure (sauf une intervention chirurgicale mineure telle qu'une appendicite, une biopsie tumorale, etc.) dans les 4 semaines précédant la première dose.
   2. Recevoir de la moelle osseuse (égale à la surface du bassin) ou une radiothérapie extensive dans les 28 jours précédant la première dose ; a reçu une radiothérapie locale (par exemple, radiothérapie de la colonne thoracique et des côtes) dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
   3. A reçu des inducteurs/inhibiteurs puissants du CYP3A et du CYP2C8 ou des inhibiteurs de la glycoprotéine p-gp dans les 14 jours précédant la première dose (voir Annexes 15.3 Exemples de médicaments/aliments liés au CYP450).
   4. Antécédents d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) dans les 4 jours précédant la première dose de TY-2699a ; OU antécédents de bloqueurs d'histamine H2 dans les 2 jours précédant la première dose de TY-2699a. Patients qui reçoivent et nécessitent la poursuite d'un traitement médicamenteux pendant l'étude avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc ou qui peuvent provoquer des torsades de pointes.
   5. Exposition antérieure à des inhibiteurs de CDK de la famille des kinases transcriptionnelles, tels que les inhibiteurs de CDK7 et CDK9 SY-5609，CT-7001，Alvocidib，Dinaciclib，Seliciclib et SY-1365. Exception : une exposition antérieure à des inhibiteurs de la CDK du cycle cellulaire tels que les inhibiteurs de la CDK4 et de la CDK6 (c'est-à-dire le palbociclib) est autorisée.
3. Antécédents de cancer (à l'exception du carcinome épidermoïde ou basocellulaire de la peau, ou de tout carcinome in situ qui a été complètement réséqué), nécessitant un traitement au cours des 5 années précédentes
4. Patients présentant des métastases cérébrales instables : patients présentant des complications du système nerveux central nécessitant un traitement neurochirurgical urgent (par exemple, chirurgie, etc.) (sauf lorsque la chirurgie est terminée > 7 jours et que les effets secondaires des complications sont ≤ grade 1) ; les patients nécessitant des glucocorticoïdes, du mannitol ou des diurétiques à des doses équivalentes supérieures à 4 mg de dexaméthasone pour contrôler les symptômes de métastases cérébrales dans les 14 jours précédant la première dose de l'étude ; les patients qui ont subi une radiothérapie du cerveau entier ou un couteau gamma dans les 14 jours précédant la première dose de l'étude ; patients présentant des symptômes de compression de la moelle épinière par la tumeur. Remarque : à l'inverse, les patients présentant des métastases stables du SNC et ceux qui ont dépassé la période de sevrage thérapeutique de 14 jours par protocole sont éligibles à l'étude.
5. Épilepsie nécessitant un traitement ; avoir des antécédents d'abus de substances psychotropes qui ne peuvent pas s'abstenir ; avoir des troubles mentaux (l'abstinence réussie doit passer au moins 2 semaines sans observer de réaction de sevrage).
6. Patients recevant un traitement immunosuppresseur systémique à long terme (≤ 10 mg/jour de prednisone ou une autre dose équivalente de corticostéroïdes par inhalation ou administration topique peuvent être inclus).

7. L'un des critères cardiaques suivants :

   1. Intervalle QT moyen corrigé au repos (intervalle d'électrocardiogramme mesuré du début du complexe QRS à la fin de l'onde T) pour un QTc de fréquence cardiaque > 470 msec obtenu à partir de 3 électrocardiogrammes, en utilisant la valeur QTc dérivée de l'électrocardiogramme de la clinique de dépistage.
   2. Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'électrocardiogramme au repos (par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré, bloc cardiaque du deuxième degré, intervalle PR> 250 msec). Tout facteur qui augmente le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou tout médicament concomitant connu pour allonger l'intervalle QT pendant le dépistage.
   3. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % ;
   4. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (active au moment du dépistage ou dans les 6 mois précédant l'inscription) : infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien/périphérique, insuffisance cardiaque congestive symptomatique (Classe de classification de la New York Heart Association ≥II), accident vasculaire cérébral ou transitoire accident ischémique, accident vasculaire cérébral, bradycardie symptomatique ou besoin de médicaments anti-arythmiques.
   5. Patients instables pouvant affecter leur sécurité ou leur conformité à l'étude, toute maladie systémique grave ou non contrôlée, y compris l'hypertension artérielle non contrôlée (pression artérielle systolique> 160 mmHg ou pression diastolique> 100 mmHg), diabète non contrôlé (glycémie à jeun> 10 mmol / L), saignement actif, maladie oculaire grave, psychose grave, maladie nerveuse, vasculaire ou respiratoire.

8. Infections actives connues, y compris le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) et le virus de l'hépatite C (VHC), à l'exception des porteurs chroniques asymptomatiques du VHB ou du VHC. Les infections actives par le VHB, le VHC ou le VIH sont définies comme

   1. Antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) positif et ADN du VHB ≥ 2 000 cps/mL ou 500 UI/mL ; Les patients HBsAg-négatifs et anti-HBc-positifs présentent un risque élevé de réactivation du VHB et nécessitent un traitement antiviral suppressif avant le début du traitement anticancéreux
   2. Anticorps anti-VHC positifs et ARN-VHC > limite normale supérieure définie par les sites
   3. Anticorps anti-VIH positif avec infections opportunistes non contrôlées ; anticorps anti-VIH positif avec un nombre de CD4+ < 350 cellules/uL nécessitant un traitement anti-VIH avant le traitement du cancer ; d'autres conditions permettant un TAR concomitant mais la thérapie n'est pas tolérée et que les toxicités sont confondues avec les toxicités des médicaments expérimentaux. Remarque : Des exemples d'interactions médicamenteuses qui affectent l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion du TY-2699a sont présentés dans les annexes 15.3 Exemples de médicaments/aliments liés au CYP450.
9. Maladie pulmonaire interstitielle diagnostiquée avec ou sans symptômes, ainsi que des affections pouvant entraîner une toxicité pulmonaire ou une pneumonie associée après l'utilisation de TY-2699a, ou des symptômes pulmonaires jugés par l'investigateur comme présentant un risque élevé de développer une maladie pulmonaire interstitielle. Remarque : Les patients ayant des antécédents de pneumonite radique ne seront pas exclus.
10. Maladie gastro-intestinale active avec des symptômes importants (par exemple, ulcère gastrique, maladie de Crohn, colite ulcéreuse, syndrome de l'intestin court) ou d'autres syndromes de malabsorption qui auront un impact sur l'ingestion, le transport ou l'absorption du médicament.
11. Allergie connue/suspectée à la composition du TY-2699a ou des analogues.
12. Femmes enceintes et allaitantes.
13. L'investigateur principal considère que le patient n'est pas apte à participer à cette étude.