局所進行性または転移性固形腫瘍患者におけるTY-2699aの研究

包含基準:

1. 治験審査委員会 (IRB) または独立倫理委員会 (IEC) によって承認された書面によるインフォームドコンセントを提供できること。
2. 年齢 18 歳以上。
3. エスカレーション段階では、患者はスクリーニング時に次の基準を満たす必要があります。

1）TNBC、ER+HER2-BC、卵巣がん、小細胞肺がん、去勢抵抗性前立腺がん（CRPC）、またはKRAS変異を有するPDACを含む局所進行性または転移性固形腫瘍を有する参加者。または、入手可能な分子検査結果に基づいて、およびCLIA認定または同等の検査施設で実施された事前の分子アッセイで決定された適格性を確認するためのスポンサー審査後の、調節が解除されたRB経路の証拠を有するその他の局所進行性または転移性固形腫瘍。 (注: ① IHC 染色で ER または PR を発現する腫瘍細胞の 0% ～ 1% が陰性である一方、ER または PR を発現する腫瘍細胞の 1% 以上が陽性であること、ASCO/CAP ガイドライン Update 2020 で推奨されています。HER2 陰性は IHC として定義されます) 0 または 1+、または IHC 2+ であるが、ASCO/CAP ガイドライン 2018 によって推奨される陰性 ISH によって確認される; ② KRAS およびその他のバイオマーカーの遺伝子は、ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) または次世代シーケンス (NGS) によって検出されます。 ); 2) 特定の腫瘍タイプに対して確立された標準的な医学的抗がん療法で進行した患者、またはそのような療法に不耐症である患者、または研究者の意見で、医学的根拠に基づいて特定の形式の標準療法には不適格であるとみなされた患者。

4. 拡張段階では、患者はスクリーニングで次の基準を満たす必要があります。

1)コホート: 2つ以上の以前の治療法で進行したTNBC患者および/または他の固形腫瘍はTY-2699aの投与を受ける。 ① 以前の治療はどのような性質のものでも構いません（化学療法、免疫療法、抗血管新生薬、実験的治療など）。 ② ER、PR、HER2 を発現していない組織学的に確認された乳癌（ASCO/CAP Guideline Update 2020 で推奨されている、IHC 染色で ER および PR を発現する腫瘍細胞が 1% 未満であることを ER および PR 陰性と定義し、HER2 陰性を IHC と定義する）染色 0 または 1+、または IHC 2+ であるが、陰性 ISH で確認されている（ASCO/CAP ガイドライン 2018 が推奨）; 陰性 HER2 は、IHC 0 または 1+、または IHC 2+ であるが、陰性 ISH で確認されている（ASCO が推奨） /CAP ガイドライン 2018); ③BRCA変異の有無。

5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンスステータスが 0 または 1、および平均余命が 3 か月を超える。

6. カプセルをそのまま飲み込む能力（噛んだり、砕いたり、開けたりすることなく）。 7。 研究者によって決定された固形腫瘍の反応評価基準バージョン 1.1 (RECIST v1.1、付録 15.2 RECIST v1.1) に従って少なくとも 1 つの測定可能な標的病変。

8. 以前の治療によるすべての急性毒性作用（以前のプラチナベースの薬物療法に関連する脱毛症および神経障害を除く）が、NCI CTCAE v5.0に基づいてグレード1以下に回復した。

9. 以下の要件を満たすベースライン臨床検査結果: 絶対好中球数 (ANC) ≥1500/mm3 (1.5×109/L) * 血小板 ≥100,000/mm3 (100×109/L) * ヘモグロビン > 90 g/L* 推定クレアチニンクリアランス ≥55 mL/min+ 総血清ビリルビン <1.5 × ULN <3.0 × ULN (既知の場合) ギルバート病 肝トランスアミナーゼ (AST/ALT) <2.5 × ULN;肝転移が存在する場合は 5 × ULN 未満 ULN: 上限は正常です。

• 初回投与前 14 日以内に輸血、血液製剤、または G-CSF、エリスロポエチン、アルブミンなどの造血因子を摂取していないこと。

  • コッククロフト・ゴールト方程式。 10. 妊娠の可能性のある女性患者の場合、TY-2699a 治療開始前 7 日以内の血清または尿の妊娠検査が陰性である必要があります。

    11. 妊娠の可能性のある男性および女性の患者は、ICF の署名から少なくとも 2 つの非常に効果的な避妊方法を、研究期間中、エスカレーション段階またはラベル表示された TY-2699a 治療の最後の投与後 90 日間継続して使用することに同意する必要があります。拡張段階での最後の投与後の、承認済み薬剤フルベストラントの併用（例、FASLODEX は最終投与後 1 年間の避妊が必要）または PD-L1 抗体（拡張段階を開始する前に米国で承認されるブランドを決定します）の避妊期間。

    12. 議定書のあらゆる側面に喜んで従うことができる。

除外基準:

1. 長期追跡期間中の患者を除き、別の介入臨床試験への同時参加。

2. 以下の治療を受けている患者：

   1. -初回接種前の4週間以内に大手術を受けた患者(虫垂炎、腫瘍生検などの軽度の手術を除く)。
   2. 最初の投与前28日以内に骨髄（骨盤の面積に等しい）または広範な放射線療法を受けた。 -治験薬の初回投与前の7日以内に局所放射線療法（胸椎および肋骨放射線療法など）を受けた。
   3. -初回投与前の14日以内にCYP3AおよびCYP2C8強力な誘導剤/強力な阻害剤またはp-gp糖タンパク質阻害剤を投与された（付録15.3 CYP450関連薬/食品の例を参照）。
   4. -TY-2699aの初回投与前4日以内のプロトンポンプ阻害剤（PPI）の使用歴。または、TY-2699aの初回投与前の2日以内のヒスタミンH2ブロッカーの使用歴。 QTc間隔を延長する、またはトルサード・ド・ポワントを引き起こす可能性があることが知られている薬物による薬物療法を受けており、研究期間中に薬物療法の継続が必要な患者。
   5. CDK7およびCDK9阻害剤SY-5609、CT-7001、Alvocidib、Dinaciclib、Seliciclib、SY-1365などの転写キナーゼファミリーCDK阻害剤への以前の曝露。 例外: CDK4 および CDK6 の阻害剤 (すなわち、パルボシクリブ) などの細胞周期 CDK 阻害剤への以前の曝露は許可されます。
3. 過去5年以内に治療が必要な他の過去のがんの病歴（皮膚の扁平上皮がんまたは基底細胞がん、または完全に切除された上皮内がんを除く）
4. 不安定な脳転移を有する患者：緊急の脳神経外科的治療（例えば、手術など）を必要とするCNS合併症を有する患者（手術が7日を超えて完了し、合併症による副作用がグレード1以下である場合を除く）。 -最初の研究用量の前14日以内に、脳転移の症状を制御するためにデキサメタゾン4 mgを超える同等用量のグルココルチコイド、マンニトールまたは利尿薬を必要とする患者。最初の治験投与前の14日以内に全脳放射線療法またはガンマナイフを受けた患者。腫瘍による脊髄圧迫の症状のある患者。 注：逆に、安定したCNS転移を有する患者およびプロトコール当たり14日間の治療休薬期間を過ぎている患者は研究の対象となる。
5. 治療が必要なてんかん。向精神薬の乱用歴があり、それを断つことができない。精神障害がある（禁欲に成功するには、離脱反応が観察されずに少なくとも2週間経過する必要があります）。
6. 長期の全身免疫抑制療法を受けている患者（1日あたり10 mg以下のプレドニゾンまたは他の同等用量のコルチコステロイド吸入または局所投与が含まれる場合があります）。

7. 以下の心臓の基準のいずれか:

   1. スクリーニングクリニックの心電図マシンから導出された QTc 値を使用して、3 つの心電図から取得された心拍数 QTc > 470 ミリ秒の安静時補正 QT 間隔 (QRS 群の開始から T 波の終了まで測定された心電図間隔) の平均。
   2. -安静時心電図のリズム、伝導、または形態における臨床的に重要な異常（例、完全な左脚ブロック、第3度心臓ブロック、第2度心臓ブロック、PR間隔＞250ミリ秒）。 QTc延長のリスクまたは不整脈イベントのリスクを高めるあらゆる要因（心不全、低カリウム血症、先天性QT延長症候群、QT延長症候群の家族歴、またはスクリーニング中にQT間隔を延長することが知られている併用薬など）。
   3. 左心室駆出率 (LVEF) <50%;
   4. 臨床的に重大な心血管疾患（スクリーニング時または登録前6か月以内に活動性）：心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈/末梢動脈バイパス移植、症候性うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会分類クラス≧II）、脳血管障害または一過性虚血発作、脳卒中、症候性徐脈、または抗不整脈薬の必要性。
   5. 研究の安全性またはコンプライアンスに影響を与える可能性のある不安定な患者、制御されていない高血圧（収縮期血圧 > 160mmHg、または拡張期血圧 > 100mmHg）、制御されていない糖尿病（空腹時血漿グルコース > 10 mmol/L）を含む重篤または制御されていない全身疾患、活発な出血、重度の眼疾患、重度の精神病、神経、血管、または呼吸器疾患。

8. 無症候性の慢性HBVまたはHCVキャリアを除く、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、B型肝炎ウイルス（HBV）、およびC型肝炎ウイルス（HCV）感染を含む既知の活動性感染症。 活動性HBV、HCV、またはHIV感染症は次のように定義されます。

   1. B型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性およびHBV-DNA ≥ 2000 cps/mL または 500 IU/mL。 HBs抗原陰性、抗HBc陽性の患者はHBV再活性化のリスクが高く、がん治療の開始前に抑制的な抗ウイルス療法が必要である
   2. 抗 HCV 抗体陽性かつ HCV-RNA が部位によって定義される正常上限値を超えている
   3. 日和見感染が制御されていない抗 HIV 抗体陽性。 CD4+数が350細胞/μL未満で抗HIV抗体陽性であり、がん治療の前にHIV治療が必要である。他の条件では併用ARTは可能だが治療は許容されず、毒性が治験薬の毒性と混同されている。 注: TY-2699a の吸収、分布、代謝、排泄に影響を与える薬物間相互作用の例は、付録 15.3 CYP450 関連の薬物/食品の例に示されています。
9. 症状の有無にかかわらず間質性肺疾患と診断されている患者、TY-2699aの使用後に肺毒性や関連肺炎を引き起こす可能性のある症状、または間質性肺疾患を発症するリスクが高いと研究者が判断した肺症状のある患者。 注: 以前に放射線肺炎の病歴がある患者は除外されません。
10. 重大な症状を伴う活動性の胃腸疾患（胃潰瘍、クローン病、潰瘍性大腸炎、短腸症候群など）、または薬物の摂取、輸送、吸収に影響を与えるその他の吸収不良症候群。
11. TY-2699aまたは類似体の組成物に対するアレルギーが既知または疑われる。
12. 妊娠中および授乳中の女性。
13. 研究代表者は、患者がこの研究に参加するのに適していないと判断した。