Een studie van TY-2699a bij patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde vaste tumoren

Inclusiecriteria:

1. In staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven die is goedgekeurd door de institutionele beoordelingsraad (IRB) of de onafhankelijke ethische commissie (IEC).
2. Leeftijd ≥18 jaar.
3. In de escalatiefase moeten patiënten bij de screening aan de volgende criteria voldoen:

1) Deelnemers met lokaal gevorderde of uitgezaaide solide tumoren waaronder TNBC, ER+HER2-BC, eierstokkanker, kleincellige longkanker, castratieresistente prostaatkanker (CRPC) of PDAC met KRAS-mutant; Of elke andere lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumor met bewijs van gedereguleerde RB-pathway op basis van beschikbare moleculaire testresultaten en na beoordeling door de sponsor om geschiktheid te bevestigen zoals bepaald met eerdere moleculaire assays uitgevoerd in een CLIA-gecertificeerd of gelijkwaardig laboratorium. (Opmerking: ① 0% - 1% van de tumorcellen die ER of PR tot expressie brengen als negatief, terwijl ≥ 1% van de tumorcellen die ER of PR tot expressie brengen als positief op IHC-kleuring, aanbevolen door ASCO/CAP-richtlijn Update 2020; negatief HER2 wordt gedefinieerd als IHC 0 of 1+, of IHC 2+ maar bevestigd door de negatieve ISH, aanbevolen door ASCO/CAP-richtlijn 2018. ② Genen van KRAS en andere biomarkers worden gedetecteerd door de Polymerase Chain Reaction (PCR) of Next-Generation Sequencing (NGS) ); 2) Patiënten die progressie hebben gemaakt met gevestigde standaard medische antikankertherapieën voor een bepaald tumortype of die een dergelijke therapie niet verdragen, of die naar de mening van de onderzoeker op medische gronden niet in aanmerking komen voor een bepaalde vorm van standaardtherapie.

4. In de uitbreidingsfase moeten patiënten bij de screening aan de volgende criteria voldoen:

1) Cohort: TNBC-patiënten met progressie op ≥ 2 eerdere therapielijnen en/of andere solide tumoren zullen TY-2699a krijgen. ① Eerdere therapie kan van welke aard dan ook zijn (chemotherapie, immunotherapie, anti-angiogenese, experimentele therapie, enz.); ② Histologisch bevestigd mammacarcinoom dat geen ER, PR en HER2 tot expressie brengt (negatieve ER en PR wordt gedefinieerd als < 1% tumorcellen die ER en PR tot expressie brengen op IHC-kleuring, aanbevolen door ASCO/CAP Guideline Update 2020; negatieve HER2 wordt gedefinieerd als IHC kleuring 0 of 1+, of IHC 2+ maar bevestigd door de negatieve ISH, aanbevolen door ASCO/CAP Richtlijn 2018; negatief HER2 is gedefinieerd als IHC 0 of 1+, of IHC 2+ maar bevestigd door de negatieve ISH, aanbevolen door ASCO /GLB-richtsnoer 2018); ③ Met of zonder BRCA-mutatie.

5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1, en levensverwachting > 3 maanden.

6. Mogelijkheid om intacte capsule door te slikken (zonder te kauwen, te pletten of te openen). 7. Ten minste 1 meetbare doellaesie volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumor Version 1.1 (RECIST v1.1, bijlagen 15.2 RECIST v1.1), bepaald door de onderzoeker.

8. Alle acute toxische effecten (exclusief alopecia en neuropathie geassocieerd met eerdere op platina gebaseerde medicamenteuze behandeling) van elke eerdere therapie herstelden tot graad ≤1 op basis van NCI CTCAE v5.0.

9. Baseline laboratoriumresultaten die aan de volgende vereisten voldoen: Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500/mm3 (1,5×109/l) * Bloedplaatjes ≥100.000/mm3 (100×109/l) * Hemoglobine > 90 g/l* Geschat creatinine klaring ≥55 ml/min+ Totaal serumbilirubine <1,5 × ULN <3,0 × ULN indien bekend Ziekte van Gilbert Levertransaminasen (AST/ALAT) <2,5 × ULN; <5 × ULN indien levermetastasen aanwezig zijn ULN: bovengrens normaal.

• Geen bloedtransfusie, bloedproducten of hematopoëtische factoren zoals G-CSF, erytropoëtine of albumine binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis.

  • Cockcroft-Gault-vergelijking. 10. Voor vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moet de serum- of urine-zwangerschapstest binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de TY-2699a-behandeling negatief zijn.

    11. Mannelijke en vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om ten minste twee methoden van zeer effectieve anticonceptie te gebruiken vanaf het ondertekenen van ICF, gedurende het hele onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste dosis TY-2699a-behandeling in het escalatiestadium of voor de gelabelde behandeling. duur van de anticonceptie van het gecombineerde goedgekeurde geneesmiddel fulvestrant (bijv. FASLODEX vereist een jaar anticonceptie na de laatste dosis) of PD-L1-antilichaam (zal een in de VS goedgekeurd merk bepalen voordat de uitbreidingsfase begint) na de laatste dosis in de uitbreidingsfase.

    12. Bereid en in staat om alle aspecten van het protocol na te leven.

Uitsluitingscriteria:

1. Gelijktijdige deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek, tenzij de patiënt een langdurige follow-upperiode heeft.

2. Patiënten met de volgende behandeling:

   1. Ontvangen een grote operatie ondergaan (behalve kleine operaties zoals appendicitis, tumorbiopsie, enz.) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis.
   2. Beenmerg (gelijk aan bekkengebied) of uitgebreide bestralingstherapie ontvangen binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis; lokale bestralingstherapie (bijv. bestralingstherapie van de thoracale wervelkolom en ribben) ontving binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
   3. CYP3A- en CYP2C8-sterke inductoren/sterke remmers of p-gp-glycoproteïneremmers ontvangen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis (zie bijlagen 15.3 Voorbeelden van CYP450-gerelateerde geneesmiddelen/voeding).
   4. Geschiedenis van protonpompremmers (PPI's) binnen 4 dagen voorafgaand aan de eerste dosis TY-2699a; OF geschiedenis van histamine H2-blokkers binnen 2 dagen voorafgaand aan de eerste dosis TY-2699a. Patiënten die tijdens het onderzoek medicamenteuze therapie krijgen en moeten voortzetten met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen of torsades de pointes kunnen veroorzaken.
   5. Voorafgaande blootstelling aan CDK-remmers van de transcriptionele kinasefamilie, zoals de CDK7- en CDK9-remmers SY-5609, CT-7001, Alvocidib, Dinaciclib, Seliciclib en SY-1365. Uitzondering: Eerdere blootstelling aan CDK-remmers van de celcyclus, zoals remmers van CDK4 en CDK6 (dwz palbociclib), is toegestaan.
3. Geschiedenis van andere eerdere vormen van kanker (behalve plaveiselcel- of basaalcelcarcinoom van de huid, of elk in situ carcinoom dat volledig is weggesneden), waarvoor behandeling nodig was in de afgelopen 5 jaar
4. Patiënten met onstabiele hersenmetastasen: Patiënten met CZS-complicaties die een dringende neurochirurgische behandeling vereisen (bijv. een operatie, enz.) (behalve wanneer de operatie >7 dagen is voltooid en bijwerkingen van complicaties ≤ graad 1 zijn); patiënten die glucocorticoïden, mannitol of diuretica nodig hebben in equivalente doses van meer dan 4 mg dexamethason om symptomen van hersenmetastasen onder controle te houden binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste studiedosis; patiënten die binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste studiedosis totale hersenbestraling of gammames hebben ondergaan; patiënten met symptomen van compressie van het ruggenmerg door de tumor. Opmerking: omgekeerd komen patiënten met stabiele CZS-metastasen en patiënten bij wie de wash-outperiode van 14 dagen per protocol voorbij is, in aanmerking voor het onderzoek.
5. Epilepsie die behandeling nodig heeft; een voorgeschiedenis hebben van misbruik van psychotrope middelen die zich niet kunnen onthouden; psychische stoornissen hebben (een succesvolle onthouding moet minstens 2 weken duren zonder een ontwenningsreactie waar te nemen).
6. Patiënten die langdurige systemische immunosuppressieve therapie krijgen (≤10 mg/dag prednison of een andere equivalente dosis corticosteroïd inhalatie of topische toediening kan worden opgenomen).

7. Een van de volgende cardiale criteria:

   1. Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (elektrocardiograminterval gemeten vanaf het begin van het QRS-complex tot het einde van de T-golf) voor hartslag QTc > 470 msec verkregen uit 3 elektrocardiogrammen, met behulp van de QTc-waarde afgeleid van het elektrocardiogramapparaat van de screeningkliniek.
   2. Alle klinisch belangrijke afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie van het elektrocardiogram in rust (bijv. volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok, tweedegraads hartblok, PR-interval >250 msec). Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom, of andere gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat deze het QT-interval tijdens de screening verlengt.
   3. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <50%;
   4. Klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen (actief bij screening of binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving): myocardinfarct, onstabiele angina, coronaire/perifere bypass-transplantaat, symptomatisch congestief hartfalen (classificatieklasse ≥II van de New York Heart Association), cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval, beroerte, symptomatische bradycardie of behoefte aan anti-aritmica.
   5. Instabiele patiënten die hun veiligheid of naleving van de studie kunnen beïnvloeden, elke ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte waaronder ongecontroleerde hoge bloeddruk (systolische bloeddruk >160 mmHg, of diastolische druk >100 mmHg), ongecontroleerde diabetes (nuchtere plasmaglucose >10 mmol/L), actieve bloeding, ernstige oogziekte, ernstige psychose, zenuw-, vaat- of ademhalingsziekte.

8. Bekende actieve infecties, waaronder infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) en hepatitis C-virus (HCV), behalve voor asymptomatische chronische HBV- of HCV-dragers. Actieve HBV-, HCV- of HIV-infecties worden gedefinieerd als

   1. Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) positief en HBV-DNA ≥ 2000 cps/ml of 500 IE/ml; HBsAg-negatieve, anti-HBc-positieve patiënten lopen een hoog risico op HBV-reactivering die onderdrukkende antivirale therapie nodig hebben voordat met kankertherapie wordt begonnen
   2. Anti-HCV-antilichaampositief en HCV-RNA > bovenste normaalgrens bepaald door sites
   3. Anti-hiv-antilichaampositief met ongecontroleerde opportunistische infecties; anti-hiv-antilichaampositief met CD4+-telling < 350 cellen/uL waarvoor hiv-therapie nodig is voorafgaand aan de kankerbehandeling; andere aandoeningen die gelijktijdige ART mogelijk maken, maar de therapie niet wordt getolereerd en dat de toxiciteit wordt verward met de toxiciteit van het onderzoeksgeneesmiddel. Opmerking: Voorbeelden van interacties tussen geneesmiddelen die de absorptie, distributie, metabolisme en uitscheiding van de TY-2699a beïnvloeden, worden weergegeven in bijlage 15.3 Voorbeelden van CYP450-gerelateerde geneesmiddelen/voeding.
9. Gediagnosticeerde interstitiële longziekte met of zonder symptomen, evenals aandoeningen die longtoxiciteit of gerelateerde longontsteking kunnen veroorzaken na gebruik van TY-2699a, of longsymptomen die door de onderzoeker worden beschouwd als een hoog risico op het ontwikkelen van interstitiële longziekte. Opmerking: Patiënten met een voorgeschiedenis van eerdere bestralingspneumonitis worden niet uitgesloten.
10. Actieve gastro-intestinale aandoening met significante symptomen (bijv. Maagzweer, ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, kortedarmsyndroom) of andere malabsorptiesyndromen die van invloed zijn op de inname, het transport of de absorptie van het geneesmiddel.
11. Bekende/vermoedelijke allergie voor de samenstelling van TY-2699a of de analogen.
12. Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven.
13. De hoofdonderzoeker is van mening dat de patiënt niet geschikt is om aan dit onderzoek deel te nemen.