Исследование TY-2699a у пациентов с местнораспространенными или метастатическими солидными опухолями

Критерии включения:

1. Быть в состоянии предоставить письменное информированное согласие, одобренное институциональным наблюдательным советом (IRB) или независимым комитетом по этике (IEC).
2. Возраст ≥18 лет.
3. На этапе эскалации пациенты должны соответствовать следующим критериям при скрининге:

1) Участники с местнораспространенными или метастатическими солидными опухолями, включая TNBC, ER+HER2-BC, рак яичников, мелкоклеточный рак легкого, кастрационно-резистентный рак предстательной железы (CRPC) или PDAC с мутацией KRAS; Или любая другая местно-распространенная или метастатическая солидная опухоль с признаками нарушения регуляции RB-пути на основании доступных результатов молекулярных тестов и после проверки спонсором для подтверждения приемлемости, как определено с помощью предыдущих молекулярных анализов, проведенных в сертифицированной CLIA или эквивалентной лаборатории. (Примечание: ① 0 – 1 % опухолевых клеток, экспрессирующих ER или PR как отрицательные, в то время как ≥ 1 % опухолевых клеток, экспрессирующих ER или PR, являются положительными при окрашивании IHC, рекомендовано обновленным руководством ASCO/CAP 2020; отрицательный HER2 определяется как IHC. 0 или 1+ или IHC 2+, но подтвержден отрицательным результатом ISH, рекомендованным ASCO/CAP Guideline 2018; ② Гены KRAS и другие биомаркеры будут обнаружены с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) или секвенирования следующего поколения (NGS) ); 2) Пациенты, которые прогрессировали на установленных стандартных медицинских противораковых терапиях для данного типа опухоли или имели непереносимость такой терапии, или, по мнению исследователя, считались непригодными для конкретной формы стандартной терапии по медицинским показаниям.

4. На этапе расширения пациенты должны соответствовать следующим критериям при скрининге:

1) Когорта: пациенты с ТНРМЖ, прогрессировавшие на ≥ 2 предыдущих линиях терапии и/или с другими солидными опухолями, получат TY-2699a. ① Предшествующая терапия может быть любого характера (химиотерапия, иммунотерапия, антиангиогенная терапия, экспериментальная терапия и т. д.); ② Гистологически подтвержденная карцинома молочной железы, не экспрессирующая ER, PR и HER2 (отрицательный ER и PR определяется как < 1% опухолевых клеток, экспрессирующих ER и PR при окрашивании IHC, рекомендовано ASCO/CAP Guideline Update 2020; отрицательный HER2 определяется как IHC окрашивание 0 или 1+, или IHC 2+, но подтверждено отрицательным результатом ISH, рекомендовано ASCO/CAP Guideline 2018; отрицательный HER2 определяется как IHC 0 или 1+, или IHC 2+, но подтвержден отрицательным результатом ISH, рекомендовано ASCO /Руководство по CAP 2018 г.); ③ С мутацией BRCA или без нее.

5. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 и ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев.

6. Возможность проглотить неповрежденную капсулу (не разжевывая, не раздавливая и не вскрывая). 7. По меньшей мере 1 измеримое целевое поражение в соответствии с Критериями оценки ответа в солидной опухоли версии 1.1 (RECIST v1.1, Приложения 15.2 RECIST v1.1), определенное исследователем.

8. Все острые токсические эффекты (за исключением алопеции и невропатии, связанные с предшествующей терапией препаратами платины) любой предшествующей терапии восстановились до степени ≤1 на основании NCI CTCAE v5.0.

9. Исходные лабораторные результаты, соответствующие следующим требованиям: Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мм3 (1,5×109/л) * Тромбоциты ≥100 000/мм3 (100×109/л) * Гемоглобин > 90 г/л* Расчетный креатинин клиренс ≥55 мл/мин+ Общий билирубин сыворотки <1,5 × ВГН <3,0 × ВГН, если известно Болезнь Жильбера Трансаминазы печени (АСТ/АЛТ) <2,5 × ВГН; <5 × ВГН, если присутствуют метастазы в печени ВГН: верхний предел нормы.

• Не переливать кровь, продукты крови или гемопоэтические факторы, такие как G-CSF, эритропоэтин или альбумин, в течение 14 дней до первой дозы.

  • Уравнение Кокрофта-Голта. 10. Для пациенток детородного возраста тест на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до начала лечения TY-2699a должен быть отрицательным.

    11. Пациенты мужского и женского пола детородного возраста должны согласиться на использование по крайней мере двух методов высокоэффективной контрацепции от подписания МКФ на протяжении всего исследования и в течение 90 дней после последней дозы лечения TY-2699a на стадии эскалации или для меченого продолжительность контрацепции комбинированного одобренного лекарственного средства фулвестранта (например, FASLODEX требует контрацепции в течение одного года после последней дозы) или антитела PD-L1 (определяет торговую марку, одобренную в США до начала этапа расширения) после последней дозы на этапе расширения.

    12. Желание и возможность соблюдать все аспекты протокола.

Критерий исключения:

1. Параллельное участие в другом интервенционном клиническом исследовании, если пациент не находится в долгосрочном периоде наблюдения.

2. Пациенты со следующим лечением:

   1. Пациентам, перенесшим серьезную хирургическую операцию (за исключением небольших хирургических операций, таких как аппендицит, биопсия опухоли и т. д.) в течение 4 недель до введения первой дозы.
   2. Получил костный мозг (равный площади таза) или обширную лучевую терапию в течение 28 дней до первой дозы; получали местную лучевую терапию (например, лучевую терапию грудного отдела позвоночника и ребер) в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
   3. Принимал сильные индукторы/сильные ингибиторы CYP3A и CYP2C8 или ингибиторы гликопротеина p-gp в течение 14 дней до первой дозы (см. Приложения 15.3 Примеры препаратов/пищевых продуктов, связанных с CYP450).
   4. Ингибиторы протонной помпы (ИПП) в анамнезе в течение 4 дней до первой дозы TY-2699a; ИЛИ история блокаторов гистамина H2 в течение 2 дней до первой дозы TY-2699a. Пациенты, которые получают и нуждаются в продолжении лекарственной терапии во время исследования препаратами, о которых известно, что они удлиняют интервал QTc или могут вызывать пируэтную желудочковую тахикардию.
   5. Предварительное воздействие ингибиторов CDK семейства транскрипционных киназ, таких как ингибиторы CDK7 и CDK9 SY-5609, CT-7001, алвоцидиб, динациклиб, селициклиб и SY-1365. Исключение: допускается предшествующее воздействие ингибиторов CDK клеточного цикла, таких как ингибиторы CDK4 и CDK6 (например, палбоциклиб).
3. История другого рака в анамнезе (за исключением плоскоклеточного или базально-клеточного рака кожи или любой карциномы in situ, которая была полностью резецирована), требующей лечения в течение предшествующих 5 лет.
4. Пациенты с нестабильными метастазами в головной мозг: пациенты с осложнениями со стороны ЦНС, требующие неотложного нейрохирургического лечения (например, операции и т. д.) (за исключением случаев, когда операция завершена >7 дней и побочные эффекты от осложнений ≤ 1 степени); пациенты, которым требуются глюкокортикоиды, маннитол или диуретики в эквивалентных дозах, превышающих 4 мг дексаметазона, для контроля симптомов метастазов в головной мозг в течение 14 дней до первой исследуемой дозы; пациенты, прошедшие лучевую терапию всего головного мозга или гамма-нож в течение 14 дней до первой исследуемой дозы; больные с симптомами сдавления спинного мозга опухолью. Примечание: и наоборот, пациенты со стабильными метастазами в ЦНС и те, у кого истек период вымывания лечения, составляющий 14 дней по протоколу, имеют право на участие в исследовании.
5. Эпилепсия, нуждающаяся в лечении; наличие в анамнезе злоупотребления психотропными веществами, от которого невозможно воздержаться; имеют психические расстройства (при успешном воздержании должно пройти не менее 2 недель без наблюдения реакции отмены).
6. Пациенты, получающие длительную системную иммунодепрессантную терапию (может быть включено ≤10 мг/день преднизолона или другой эквивалентной дозы кортикостероидов для ингаляции или местного применения).

7. Любой из следующих сердечных критериев:

   1. Средний скорректированный интервал QT в покое (интервал электрокардиограммы, измеренный от начала комплекса QRS до конца зубца T) для частоты сердечных сокращений QTc > 470 мс, полученный из 3 электрокардиограмм с использованием значения QTc, полученного с помощью электрокардиограммы в скрининговой клинике.
   2. Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии электрокардиограммы в покое (например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени, блокада сердца второй степени, интервал PR> 250 мс). Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или любые сопутствующие лекарственные средства, которые, как известно, удлиняют интервал QT во время скрининга.
   3. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%；
   4. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание (активное во время скрининга или в течение 6 месяцев до включения): инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, коронарное/периферическое шунтирование, симптоматическая застойная сердечная недостаточность (Классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации ≥II), нарушение мозгового кровообращения или преходящее ишемическая атака, инсульт, симптоматическая брадикардия или потребность в антиаритмических препаратах.
   5. Нестабильные пациенты, которые могут повлиять на их безопасность или соблюдение режима исследования, любое серьезное или неконтролируемое системное заболевание, включая неконтролируемое высокое кровяное давление (систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. или диастолическое давление > 100 мм рт. ст.), неконтролируемый диабет (глюкоза плазмы натощак > 10 ммоль/л), активное кровотечение, тяжелое заболевание глаз, тяжелый психоз, нервное, сосудистое или респираторное заболевание.

8. Известные активные инфекции, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита В (ВГВ) и вирус гепатита С (ВГС), за исключением бессимптомных хронических носителей ВГВ или ВГС. Активная инфекция HBV, HCV или ВИЧ определяется как

   1. Положительный поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) и ДНК ВГВ ≥ 2000 имп/мл или 500 МЕ/мл; HBsAg-отрицательные, анти-HBc-положительные пациенты имеют высокий риск реактивации ВГВ и нуждаются в супрессивной противовирусной терапии до начала противоопухолевой терапии.
   2. Положительный результат на антитела к ВГС и РНК ВГС > верхней границы нормы, определяемой сайтами
   3. Положительный результат на антитела к ВИЧ с неконтролируемыми оппортунистическими инфекциями; Положительный результат на антитела к ВИЧ с количеством CD4+ <350 клеток/мкл, что требует терапии ВИЧ до лечения рака; другие состояния, допускающие одновременную АРТ, но терапия непереносима, и что токсичность смешивается с токсичностью исследуемого препарата. Примечание. Примеры лекарственных взаимодействий, влияющих на всасывание, распределение, метаболизм и выведение TY-2699a, показаны в Приложениях 15.3 Примеры лекарств/пищевых продуктов, связанных с CYP450.
9. Диагностированное интерстициальное заболевание легких с симптомами или без них, а также состояния, которые могут вызвать легочную токсичность или родственную пневмонию после использования TY-2699a, или легочные симптомы, которые, по мнению исследователя, имеют высокий риск развития интерстициального заболевания легких. Примечание: не исключаются пациенты с предшествующим лучевым пневмонитом.
10. Активное желудочно-кишечное заболевание со значительными симптомами (например, язва желудка, болезнь Крона, язвенный колит, синдром короткой кишки) или другие синдромы мальабсорбции, которые влияют на проглатывание, транспортировку или всасывание препарата.
11. Известная/предполагаемая аллергия на состав TY-2699a или аналоги.
12. Беременные и кормящие женщины.
13. Главный исследователь считает, что пациент не подходит для участия в этом исследовании.