Uno studio su TY-2699a in pazienti con tumori solidi localmente avanzati o metastatici

Criterio di inclusione:

1. Essere in grado di fornire un consenso informato scritto approvato dal comitato di revisione istituzionale (IRB) o dal comitato etico indipendente (IEC).
2. Età ≥18 anni.
3. Nella fase di escalation, i pazienti devono soddisfare i seguenti criteri durante lo screening:

1) Partecipanti con tumori solidi localmente avanzati o metastatici inclusi TNBC, ER + HER2-BC, carcinoma ovarico, carcinoma polmonare a piccole cellule, carcinoma prostatico resistente alla castrazione (CRPC) o PDAC con mutante KRAS; O qualsiasi altro tumore solido localmente avanzato o metastatico con evidenza di percorso RB deregolato sulla base dei risultati dei test molecolari disponibili e dopo la revisione dello sponsor per confermare l'idoneità determinata con precedenti test molecolari eseguiti in un laboratorio certificato CLIA o equivalente. (Nota: ① 0% - 1% di cellule tumorali che esprimono ER o PR come negative mentre ≥ 1% di cellule tumorali che esprimono ER o PR come positive alla colorazione IHC, raccomandato dalla linea guida ASCO/CAP Aggiornamento 2020; HER2 negativo è definito come IHC 0 o 1+, o IHC 2+ ma confermato dall'ISH negativo, raccomandato dalla linea guida ASCO/CAP 2018; ② I geni di KRAS e altri biomarcatori saranno rilevati dalla reazione a catena della polimerasi (PCR) o dal sequenziamento di nuova generazione (NGS) ); 2) Pazienti che sono progrediti con terapie mediche antitumorali standard stabilite per un dato tipo di tumore o sono stati intolleranti a tale terapia, o secondo l'opinione dello sperimentatore sono stati considerati non idonei per una particolare forma di terapia standard per motivi medici.

4. Nella fase di espansione, i pazienti devono soddisfare i seguenti criteri allo Screening:

1)Coorte: i pazienti con TNBC progrediti su ≥ 2 precedenti linee di terapia e/o altri tumori solidi riceveranno TY-2699a. ① La terapia pregressa può essere di qualsiasi natura (chemioterapia, immunoterapia, antiangiogenici, terapia sperimentale, ecc.); ② Carcinoma mammario confermato istologicamente che non esprime ER, PR e HER2 (ER e PR negativi sono definiti come < 1% di cellule tumorali che esprimono ER e PR alla colorazione IHC, raccomandato dall'ASCO/CAP Guideline Update 2020; HER2 negativo è definito come IHC colorazione 0 o 1+, o IHC 2+ ma confermata dall'ISH negativo, raccomandato dalla linea guida ASCO/CAP 2018; HER2 negativo è definito come IHC 0 o 1+, o IHC 2+ ma confermato dall'ISH negativo, raccomandato dall'ASCO /orientamento PAC 2018); ③ Con o senza mutazione BRCA.

5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1 e aspettativa di vita > 3 mesi.

6. Capacità di deglutire la capsula intatta (senza masticare, schiacciare o aprire). 7. Almeno 1 lesione target misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta in tumore solido versione 1.1 (RECIST v1.1, appendici 15.2 RECIST v1.1) determinata dallo sperimentatore.

8. Tutti gli effetti tossici acuti (esclusi alopecia e neuropatia associati a precedente terapia farmacologica a base di platino) di qualsiasi precedente terapia sono tornati al grado ≤1 in base a NCI CTCAE v5.0.

9. Risultati di laboratorio al basale che soddisfano i seguenti requisiti: Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/mm3 (1,5×109/L) * Piastrine ≥100.000/mm3 (100×109/L) * Emoglobina > 90 g/L* Creatinina stimata clearance ≥55 mL/min+ Bilirubina sierica totale <1,5 × ULN <3,0 × ULN se nota Malattia di Gilbert Transaminasi epatiche (AST/ALT) <2,5 × ULN; <5 × ULN se sono presenti metastasi epatiche ULN: limite superiore normale.

• Nessuna trasfusione di sangue, emoderivati ​​o fattori ematopoietici come G-CSF, eritropoietina o albumina nei 14 giorni precedenti la prima dose.

  • Equazione di Cockcroft-Gault. 10. Per le pazienti di sesso femminile in età fertile, il test di gravidanza su siero o urina entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento con TY-2699a deve essere negativo.

    11. I pazienti di sesso maschile e femminile in età fertile devono accettare di utilizzare almeno due metodi contraccettivi altamente efficaci dalla firma dell'ICF, per tutto lo studio e continuati per 90 giorni dopo l'ultima dose di trattamento con TY-2699a nella fase di escalation o per il trattamento con etichetta durata della contraccezione del farmaco combinato approvato fulvestrant (ad esempio, FASLODEX richiede un anno di contraccezione dopo l'ultima dose) o anticorpo PD-L1 (deciderà un marchio approvato negli Stati Uniti prima di iniziare la fase di espansione) dopo l'ultima dose nella fase di espansione.

    12. Disposto e in grado di rispettare tutti gli aspetti del protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Partecipazione concomitante a un altro studio clinico interventistico, a meno che il paziente non sia in un periodo di follow-up a lungo termine.

2. Pazienti con il seguente trattamento:

   1. Ricevuto intervento chirurgico maggiore (eccetto interventi chirurgici minori come appendicite, biopsia tumorale, ecc.) entro 4 settimane prima della prima dose.
   2. Midollo osseo ricevuto (uguale all'area del bacino) o radioterapia estesa entro 28 giorni prima della prima dose; - ricevuto radioterapia locale (ad esempio, radioterapia della colonna vertebrale toracica e delle costole) entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
   3. Ha ricevuto forti induttori/inibitori forti del CYP3A e CYP2C8 o inibitori della glicoproteina p-gp nei 14 giorni precedenti la prima dose (vedere Appendici 15.3 Esempi di farmaci/alimenti correlati al CYP450).
   4. Storia di inibitori della pompa protonica (PPI) entro 4 giorni prima della prima dose di TY-2699a; OPPURE anamnesi di anti-H2 dell'istamina nei 2 giorni precedenti la prima dose di TY-2699a. Pazienti che stanno ricevendo e richiedono la continuazione della terapia farmacologica durante lo studio con farmaci noti per prolungare l'intervallo QTc o che possono causare torsioni di punta.
   5. Precedente esposizione a inibitori CDK della famiglia delle chinasi trascrizionali, come gli inibitori CDK7 e CDK9 SY-5609 ， CT-7001 ， Alvocidib ， Dinaciclib ， Seliciclib e SY-1365. Eccezione: è consentita una precedente esposizione agli inibitori del CDK del ciclo cellulare come gli inibitori di CDK4 e CDK6 (cioè palbociclib).
3. Anamnesi di altro tumore pregresso (ad eccezione del carcinoma a cellule squamose o basocellulare della pelle, o qualsiasi carcinoma in situ che sia stato completamente resecato), che richieda terapia nei 5 anni precedenti
4. Pazienti con metastasi cerebrali instabili: pazienti con complicanze del sistema nervoso centrale che richiedono un trattamento neurochirurgico urgente (ad es. intervento chirurgico, ecc.) (tranne quando l'intervento è completato > 7 giorni e gli effetti collaterali delle complicanze sono ≤ grado 1); pazienti che richiedono glucocorticoidi, mannitolo o diuretici a dosi equivalenti superiori a 4 mg di desametasone per controllare i sintomi delle metastasi cerebrali entro 14 giorni prima della prima dose dello studio; pazienti sottoposti a radioterapia dell'intero cervello o gamma knife entro 14 giorni prima della prima dose dello studio; pazienti con sintomi di compressione del midollo spinale dal tumore. Nota: al contrario, i pazienti con metastasi stabili del sistema nervoso centrale e quelli che hanno superato il periodo di sospensione del trattamento di 14 giorni per protocollo sono eleggibili allo studio.
5. Epilessia che necessita di trattamento; avere una storia di abuso di sostanze psicotrope che non può astenersi; avere disturbi mentali (l'astinenza riuscita deve passare almeno 2 settimane senza osservare la reazione di astinenza).
6. Pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva sistemica a lungo termine (possono essere inclusi ≤10 mg/die di prednisone o altra dose equivalente di corticosteroidi per inalazione o somministrazione topica).

7. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

   1. Intervallo QT medio corretto a riposo (intervallo dell'elettrocardiogramma misurato dall'inizio del complesso QRS alla fine dell'onda T) per un QTc della frequenza cardiaca > 470 msec ottenuto da 3 elettrocardiogrammi, utilizzando il valore QTc derivato dalla macchina dell'elettrocardiogramma clinico di screening.
   2. Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'elettrocardiogramma a riposo (per es., blocco di branca sinistra completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado, intervallo PR >250 msec). Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT durante lo screening.
   3. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%;
   4. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (attiva allo screening o nei 6 mesi precedenti l'arruolamento): infarto del miocardio, angina instabile, bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe di classificazione della New York Heart Association ≥II), accidente cerebrovascolare o transitorio attacco ischemico, ictus, bradicardia sintomatica o necessità di farmaci antiaritmici.
   5. Pazienti instabili che possono pregiudicare la loro sicurezza o conformità allo studio, qualsiasi malattia sistemica grave o incontrollata inclusa ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica > 160 mmHg o pressione diastolica > 100 mmHg), diabete non controllato (glicemia a digiuno > 10 mmol/L), sanguinamento attivo, grave malattia oculare, grave psicosi, nervi, malattie vascolari o respiratorie.

8. Infezioni attive note, tra cui il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), il virus dell'epatite B (HBV) e il virus dell'epatite C (HCV), ad eccezione dei portatori cronici asintomatici di HBV o HCV. Le infezioni attive da HBV, HCV o HIV sono definite come

   1. Antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo e HBV-DNA ≥ 2000 cps/mL o 500 UI/mL; I pazienti HBsAg-negativi e anti-HBc-positivi sono ad alto rischio di riattivazione dell'HBV e richiedono una terapia antivirale soppressiva prima dell'inizio della terapia antitumorale
   2. Anticorpo anti-HCV positivo e HCV-RNA > limite normale superiore definito dai siti
   3. Anticorpo anti-HIV positivo con infezioni opportunistiche non controllate; anticorpi anti-HIV positivi con conta CD4+ < 350 cellule/uL che richiedono una terapia per l'HIV prima del trattamento del cancro; altre condizioni che consentono l'ART concomitante ma la terapia non è tollerata e che le tossicità vengono confuse con le tossicità da farmaci sperimentali. Nota: esempi di interazioni farmaco-farmaco che influenzano l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'escrezione del TY-2699a sono mostrati nell'Appendice 15.3 Esempi di farmaci/alimenti correlati al CYP450.
9. Malattia polmonare interstiziale diagnosticata con o senza sintomi, nonché condizioni che possono causare tossicità polmonare o polmonite correlata dopo l'uso di TY-2699a o sintomi polmonari ritenuti dallo sperimentatore ad alto rischio di sviluppare malattia polmonare interstiziale. Nota: i pazienti con anamnesi di precedente polmonite da radiazioni non saranno esclusi.
10. Malattia gastrointestinale attiva con sintomi significativi (ad esempio, ulcera gastrica, morbo di Crohn, colite ulcerosa, sindrome dell'intestino corto) o altre sindromi da malassorbimento che avranno un impatto sull'ingestione, il trasporto o l'assorbimento del farmaco.
11. Allergia nota/sospetta alla composizione di TY-2699a o analoghi.
12. Donne in gravidanza e allattamento.
13. Il Prinicpal Investigator ritiene che il paziente non sia idoneo a partecipare a questo studio.