Un estudio de TY-2699a en pacientes con tumores sólidos metastásicos o localmente avanzados

Criterios de inclusión:

1. Ser capaz de proporcionar un consentimiento informado por escrito aprobado por la junta de revisión institucional (IRB) o el comité de ética independiente (IEC).
2. Edad ≥18 años.
3. En la etapa de escalada, los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios en la selección:

1) Participantes con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos, incluidos TNBC, ER+HER2-BC, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC) o PDAC con mutante KRAS; O cualquier otro tumor sólido localmente avanzado o metastásico con evidencia de vía RB desregulada según los resultados de las pruebas moleculares disponibles y después de la revisión del patrocinador para confirmar la elegibilidad según lo determinado con ensayos moleculares previos realizados en un laboratorio certificado por CLIA o equivalente. (Nota: ① 0 % - 1 % de las células tumorales que expresan ER o PR como negativas, mientras que ≥ 1 % de las células tumorales que expresan ER o PR como positivas en la tinción IHC, recomendado por la guía ASCO/CAP Actualización 2020; HER2 negativo se define como IHC 0 o 1+, o IHC 2+ pero confirmado por ISH negativo, recomendado por la directriz ASCO/CAP de 2018; ② Los genes de KRAS y otros biomarcadores se detectarán mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o la secuenciación de próxima generación (NGS) ); 2) Pacientes que hayan progresado con terapias médicas estándar contra el cáncer establecidas para un tipo de tumor determinado o que hayan sido intolerantes a dicha terapia, o que, en opinión del investigador, no hayan sido considerados elegibles para una forma particular de terapia estándar por motivos médicos.

4. En la etapa de expansión, los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios en la selección:

1)Cohorte: los pacientes con TNBC que progresaron con ≥ 2 líneas de terapia previas y/u otros tumores sólidos recibirán TY-2699a. ① La terapia previa puede ser de cualquier naturaleza (quimioterapia, inmunoterapia, antiangiogénicos, terapia experimental, etc.); ② Carcinoma de mama confirmado histológicamente que no expresa ER, PR ni HER2 (ER y PR negativos se definen como < 1 % de células tumorales que expresan ER y PR en la tinción IHC, recomendado por ASCO/CAP Guideline Update 2020; HER2 negativo se define como IHC tinción 0 o 1+, o IHC 2+ pero confirmado por ISH negativo, recomendado por ASCO/CAP Guideline 2018; HER2 negativo se define como IHC 0 o 1+, o IHC 2+ pero confirmado por ISH negativo, recomendado por ASCO /Directriz PAC 2018); ③ Con o sin mutación BRCA.

5. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1, y esperanza de vida > 3 meses.

6. Capacidad para tragar la cápsula intacta (sin masticar, triturar o abrir). 7. Al menos 1 lesión diana medible según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos versión 1.1 (RECIST v1.1, Apéndices 15.2 RECIST v1.1) determinada por el investigador.

8. Todos los efectos tóxicos agudos (excluidas la alopecia y la neuropatía asociadas con la terapia farmacológica previa basada en platino) de cualquier terapia anterior recuperada al grado ≤1 según NCI CTCAE v5.0.

9. Resultados de laboratorio basales que cumplan los siguientes requisitos: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/mm3 (1,5×109/L) * Plaquetas ≥100.000/mm3 (100×109/L) * Hemoglobina > 90 g/L* Creatinina estimada eliminación ≥55 ml/min+ Bilirrubina sérica total <1,5 × ULN <3,0 × ULN si se conoce Enfermedad de Gilbert Transaminasas hepáticas (AST/ALT) <2,5 × ULN; <5 × LSN si hay metástasis hepáticas LSN: límite superior normal.

• Ninguna transfusión de sangre, hemoderivados o factores hematopoyéticos como G-CSF, eritropoyetina o albúmina en los 14 días anteriores a la primera dosis.

  • Ecuación de Cockcroft-Gault. 10 Para las pacientes en edad fértil, la prueba de embarazo en suero u orina dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento con TY-2699a debe ser negativa.

    11. Los pacientes masculinos y femeninos en edad fértil deben aceptar usar al menos dos métodos anticonceptivos altamente efectivos desde la firma de ICF, durante todo el estudio y continuar durante 90 días después de la última dosis de tratamiento con TY-2699a en la etapa de escalada o para la etiquetada. duración de la anticoncepción del fármaco combinado aprobado fulvestrant (p. ej., FASLODEX requiere un año de anticoncepción después de la última dosis) o anticuerpo PD-L1 (se decidirá una marca aprobada en EE. UU. antes de comenzar la etapa de expansión) después de la última dosis en la etapa de expansión.

    12. Dispuesto y capaz de cumplir con todos los aspectos del protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Participación concurrente en otro ensayo clínico intervencionista, a menos que el paciente se encuentre en un período de seguimiento a largo plazo.

2. Pacientes con el siguiente tratamiento:

   1. Recibido sometido a cirugía mayor (excepto cirugía menor como apendicitis, biopsia de tumor, etc.) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis.
   2. Recibió médula ósea (igual al área de la pelvis) o radioterapia extensa dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis; recibieron radioterapia local (p. ej., radioterapia de columna torácica y costillas) dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
   3. Recibió inductores fuertes/inhibidores fuertes de CYP3A y CYP2C8 o inhibidores de la glicoproteína p-gp dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis (consulte los Apéndices 15.3 Ejemplos de medicamentos/alimentos relacionados con CYP450).
   4. Antecedentes de inhibidores de la bomba de protones (IBP) en los 4 días anteriores a la primera dosis de TY-2699a; O antecedentes de bloqueadores de histamina H2 en los 2 días anteriores a la primera dosis de TY-2699a. Pacientes que están recibiendo y requieren la continuación de la terapia con medicamentos durante el estudio con medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc o que pueden causar torsades de pointes.
   5. Exposición previa a inhibidores de CDK de la familia de quinasas transcripcionales, como los inhibidores de CDK7 y CDK9 SY-5609, CT-7001, Alvocidib, Dinaciclib, Seliciclib y SY-1365. Excepción: se permite la exposición previa a los inhibidores de CDK del ciclo celular, como los inhibidores de CDK4 y CDK6 (es decir, palbociclib).
3. Antecedentes de otro cáncer previo (excepto carcinoma de células escamosas o de células basales de la piel, o cualquier carcinoma in situ que se haya resecado por completo), que requiera tratamiento en los 5 años anteriores
4. Pacientes con metástasis cerebrales inestables: pacientes con complicaciones del SNC que requieren tratamiento neuroquirúrgico urgente (p. ej., cirugía, etc.) (excepto cuando la cirugía se completa >7 días y los efectos secundarios de las complicaciones son ≤ grado 1); pacientes que requieren glucocorticoides, manitol o diuréticos en dosis equivalentes superiores a 4 mg de dexametasona para controlar los síntomas de metástasis cerebrales dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del estudio; pacientes que se hayan sometido a radioterapia total del cerebro o bisturí gamma dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del estudio; pacientes con síntomas de compresión de la médula espinal por el tumor. Nota: por el contrario, los pacientes con metástasis estables en el SNC y aquellos que están más allá del período de lavado de tratamiento de 14 días por protocolo son elegibles para el estudio.
5. Epilepsia que necesita tratamiento; tener un historial de abuso de sustancias psicotrópicas que no puede abstenerse; tener trastornos mentales (la abstención exitosa debe pasar al menos 2 semanas sin observar reacción de abstinencia).
6. Se pueden incluir pacientes que reciben terapia inmunosupresora sistémica a largo plazo (≤10 mg/día de prednisona u otra dosis equivalente de corticosteroides por inhalación o administración tópica).

7. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

   1. Intervalo QT medio corregido en reposo (intervalo de electrocardiograma medido desde el inicio del complejo QRS hasta el final de la onda T) para QTc de frecuencia cardíaca > 470 mseg obtenido de 3 electrocardiogramas, usando el valor de QTc derivado de la máquina de electrocardiograma de la clínica de detección.
   2. Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del electrocardiograma en reposo (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado, intervalo PR >250 mseg). Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o cualquier medicamento concomitante que prolongue el intervalo QT durante la selección.
   3. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) <50%;
   4. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (ya sea activa en la selección o dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción): infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (Clase de clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York ≥II), accidente cerebrovascular o transitorio ataque isquémico, accidente cerebrovascular, bradicardia sintomática o necesidad de medicación antiarrítmica.
   5. Pacientes inestables que puedan afectar su seguridad o el cumplimiento del estudio, cualquier enfermedad sistémica grave o no controlada, incluida la presión arterial alta no controlada (presión arterial sistólica >160 mmHg o presión diastólica >100 mmHg), diabetes no controlada (glucosa plasmática en ayunas >10 mmol/L), hemorragia activa, enfermedad ocular grave, psicosis grave, enfermedad nerviosa, vascular o respiratoria.

8. Infecciones activas conocidas, incluidos el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la hepatitis C (VHC), excepto los portadores crónicos asintomáticos de VHB o VHC. Las infecciones activas por VHB, VHC o VIH se definen como

   1. Antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) positivo y ADN-VHB ≥ 2000 cps/ml o 500 UI/ml; Los pacientes HBsAg negativos, anti-HBc positivos tienen un alto riesgo de reactivación del VHB y requieren terapia antiviral supresora antes de iniciar la terapia contra el cáncer.
   2. Anticuerpos anti-VHC positivos y ARN-VHC > límite normal superior definido por sitios
   3. Anticuerpos anti-VIH positivos con infecciones oportunistas no controladas; anticuerpos anti-VIH positivos con recuento de CD4+ < 350 células/uL que requiere terapia de VIH antes del tratamiento del cáncer; otras condiciones que permitieron TAR concurrente pero la terapia no se toleró y que las toxicidades se confundieron con las toxicidades del fármaco en investigación. Nota: En los Apéndices 15.3 Ejemplos de medicamentos/alimentos relacionados con CYP450 se muestran ejemplos de interacciones farmacológicas que afectan la absorción, distribución, metabolismo y excreción de TY-2699a.
9. Enfermedad pulmonar intersticial diagnosticada con o sin síntomas, así como afecciones que pueden causar toxicidad pulmonar o neumonía relacionada después de usar TY-2699a, o síntomas pulmonares que el investigador considere de alto riesgo de desarrollar enfermedad pulmonar intersticial. Nota: No se excluirán los pacientes con antecedentes de neumonitis por radiación previa.
10. Enfermedad gastrointestinal activa con síntomas significativos (p. ej., úlcera gástrica, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, síndrome del intestino corto) u otros síndromes de malabsorción que afectarán la ingestión, el transporte o la absorción del fármaco.
11. Alergia conocida/sospechada a la composición de TY-2699a o los análogos.
12. Mujeres embarazadas y lactantes.
13. El Investigador Principal considera que el paciente no es apto para participar en este estudio.