En undersøgelse af TY-2699a hos patienter med lokalt avancerede eller metastatiske solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Kunne give skriftligt informeret samtykke godkendt af institutional review board (IRB) eller uafhængig etisk komité (IEC).
2. Alder ≥18 år.
3. På eskaleringsstadiet skal patienter opfylde følgende kriterier ved screening:

1) Deltagere med lokalt fremskredne eller metastatiske solide tumorer, herunder TNBC, ER+HER2-BC, ovariecancer, småcellet lungecancer, kastrat-resistent prostatacancer (CRPC) eller PDAC med KRAS-mutant; Eller enhver anden lokalt fremskreden eller metastatisk solid tumor med bevis for dereguleret RB-vej baseret på tilgængelige molekylære testresultater og efter sponsorgennemgang for at bekræfte berettigelse som bestemt med tidligere molekylære assays udført i et CLIA-certificeret eller tilsvarende laboratorium. (Bemærk: ① 0 % - 1 % af tumorcellerne udtrykker ER eller PR som negative, mens ≥ 1 % af tumorcellerne udtrykker ER eller PR som positive på IHC-farvning, anbefalet af ASCO/CAP guideline Update 2020; negativ HER2 er defineret som IHC 0 eller 1+ eller IHC 2+, men bekræftet af den negative ISH, anbefalet af ASCO/CAP Guideline 2018; ② Gener af KRAS og andre biomarkører vil blive detekteret af Polymerase Chain Reaction (PCR) eller Next-Generation Sequencing (NGS) ); 2) Patienter, der har udviklet sig med etablerede standard medicinske anti-cancer-terapier for en given tumortype eller har været intolerante over for en sådan terapi, eller efter investigators opfattelse er blevet anset for udelukket fra en bestemt form for standardbehandling af medicinske årsager.

4. På udvidelsesstadiet skal patienter opfylde følgende kriterier ved screening:

1)Kohorte: TNBC-patienter udviklet sig på ≥ 2 tidligere behandlingslinjer og/eller andre solide tumorer vil modtage TY-2699a. ① Tidligere terapi kan være af enhver art (kemoterapi, immunterapi, antiangiogene midler, eksperimentel terapi osv.); ② Histologisk bekræftet brystkarcinom, der ikke udtrykker ER, PR og HER2 (negativ ER og PR er defineret som < 1 % tumorceller, der udtrykker ER og PR på IHC-farvning, anbefalet af ASCO/CAP Guideline Update 2020; negativ HER2 er defineret som IHC farvning 0 eller 1+ eller IHC 2+, men bekræftet af den negative ISH, anbefalet af ASCO/CAP Guideline 2018; negativ HER2 er defineret som IHC 0 eller 1+, eller IHC 2+, men bekræftet af den negative ISH, anbefalet af ASCO /CAP Guideline 2018); ③ Med eller uden BRCA-mutation.

5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1, og forventet levetid > 3 måneder.

6. Evne til at sluge intakte kapsler (uden at tygge, knuse eller åbne). 7. Mindst 1 målbar mållæsion i henhold til responsevalueringskriterier i solid tumor version 1.1 (RECIST v1.1, appendiks 15.2 RECIST v1.1) bestemt af investigator.

8. Alle akutte toksiske virkninger (eksklusive alopeci og neuropati forbundet med tidligere platinbaseret lægemiddelbehandling) af enhver tidligere behandling genvundet til grad ≤1 baseret på NCI CTCAE v5.0.

9. Baseline laboratorieresultater, der opfylder følgende krav: Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/mm3 (1,5×109/L) * Blodplader ≥100.000/mm3 (100×109/L) * Hæmoglobin > 90 g/L* Estimeret kreatin clearance ≥55 mL/min+ Total serumbilirubin <1,5 × ULN <3,0 × ULN, hvis kendt Gilberts sygdom Levertransaminaser (AST/ALAT) <2,5 × ULN; <5 × ULN hvis levermetastaser er til stede ULN: øvre grænse normal.

• Ingen blodtransfusion, blodprodukter eller hæmatopoietiske faktorer såsom G-CSF, erythropoietin eller albumin inden for 14 dage før første dosis.

  • Cockcroft-Gault ligning. 10. For kvindelige patienter i den fødedygtige alder bør serum- eller uringraviditetstesten inden for 7 dage før påbegyndelse af TY-2699a-behandling være negativ.

    11. Mandlige og kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge mindst to højeffektive præventionsmetoder fra underskrivelse af ICF, gennem hele undersøgelsen og fortsættes i 90 dage efter den sidste dosis af TY-2699a-behandling i eskaleringsstadiet eller for det mærkede varighed af prævention af det kombinerede godkendte lægemiddel fulvestrant (f.eks. kræver FASLODEX et års prævention efter sidste dosis) eller PD-L1-antistof (vil beslutte et mærke godkendt i USA før påbegyndelse af ekspansionsstadiet) efter den sidste dosis på ekspansionsstadiet.

    12. Villig og i stand til at overholde alle aspekter af protokollen.

Ekskluderingskriterier:

1. Samtidig deltagelse i et andet interventionelt klinisk forsøg, medmindre patienten i langvarig opfølgningsperiode.

2. Patienter med følgende behandling:

   1. Modtaget har gennemgået en større operation (undtagen mindre operation såsom blindtarmsbetændelse, tumorbiopsi osv.) inden for 4 uger før den første dosis.
   2. Modtog knoglemarv (svarende til bækkenområdet) eller omfattende strålebehandling inden for 28 dage før den første dosis; modtog lokal strålebehandling (f.eks. strålebehandling af thoraxrygsøjlen og ribben) inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
   3. Modtog stærke CYP3A- og CYP2C8-inducere/stærke hæmmere eller p-gp-glykoproteinhæmmere inden for 14 dage før den første dosis (se bilag 15.3 Eksempler på CYP450-relaterede lægemidler/fødevarer).
   4. Anamnese med protonpumpehæmmere (PPI'er) inden for 4 dage før den første dosis af TY-2699a; ELLER historie med histamin H2-blokkere inden for 2 dage før den første dosis af TY-2699a. Patienter, der modtager og kræver fortsættelse af lægemiddelbehandling under undersøgelsen med lægemidler, der vides at forlænge QTc-intervallet, eller som kan forårsage torsades de pointes.
   5. Tidligere eksponering for transkriptionel kinasefamilie CDK-hæmmere, såsom CDK7- og CDK9-hæmmere SY-5609, CT-7001, Alvocidib, Dinaciclib, Seliciclib og SY-1365. Undtagelse: Tidligere eksponering for cellecyklus CDK-hæmmere såsom hæmmere af CDK4 og CDK6 (dvs. palbociclib) er tilladt.
3. Anamnese med anden tidligere cancer (undtagen pladecelle- eller basalcellekarcinom i huden eller ethvert in situ karcinom, der er blevet fuldstændigt resekeret), der kræver behandling inden for de foregående 5 år
4. Patienter med ustabile hjernemetastaser: Patienter med CNS-komplikationer, der kræver akut neurokirurgisk behandling (f.eks. operation osv.) (undtagen når operationen er afsluttet >7 dage og bivirkninger fra komplikationer er ≤ grad 1); patienter, der har behov for glukokortikoider, mannitol eller diuretika i ækvivalente doser større end 4 mg dexamethason for at kontrollere symptomer på hjernemetastaser inden for 14 dage før den første undersøgelsesdosis; patienter, der har gennemgået helhjernestrålebehandling eller gammakniv inden for 14 dage før den første undersøgelsesdosis; patienter med symptomer på rygmarvskompression fra tumoren. Bemærk: omvendt er patienter med stabil CNS-metastaser og dem, der er ud over behandlingsudvaskningsperioden på 14 dage pr. protokol, kvalificerede til undersøgelsen.
5. Epilepsi kræver behandling; har en historie med psykotropisk stofmisbrug, som ikke kan afholde sig; har psykiske lidelser (vellykket afholdenhed skal gå mindst 2 uger uden at observere abstinensreaktioner).
6. Patienter, der får langvarig systemisk immunsuppressiv behandling (≤10 mg/dag af prednison eller anden ækvivalent dosis kortikosteroidinhalation eller topisk administration kan inkluderes).

7. Et af følgende hjertekriterier:

   1. Gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (elektrokardiogram-interval målt fra begyndelsen af ​​QRS-komplekset til slutningen af ​​T-bølgen) for hjertefrekvens QTc > 470 msek opnået fra 3 elektrokardiogrammer, ved hjælp af screeningsklinikkens elektrokardiogrammaskine afledte QTc-værdi.
   2. Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi af hvilende elektrokardiogram (f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok, andengrads hjerteblok, PR-interval >250 msek). Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller anden samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet under screening.
   3. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <50 %；
   4. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom (enten aktiv ved screening eller inden for 6 måneder før indskrivning): myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar/perifer arterie bypass-graft, symptomatisk kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association Classification Class ≥II), cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald, slagtilfælde, symptomatisk bradykardi eller behov for antiarytmisk medicin.
   5. Ustabile patienter, der kan påvirke deres sikkerhed eller overholdelse af undersøgelsen, enhver alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom, herunder ukontrolleret højt blodtryk (systolisk blodtryk >160 mmHg eller diastolisk tryk >100 mmHg), ukontrolleret diabetes (fastende plasmaglucose >10 mmol/L), aktiv blødning, alvorlig øjensygdom, svær psykose, nerve-, kar- eller luftvejssygdom.

8. Kendte aktive infektioner, herunder human immundefektvirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) og hepatitis C-virus (HCV)-infektion, undtagen asymptomatiske kroniske HBV- eller HCV-bærere. Aktive HBV-, HCV- eller HIV-infektioner defineres som

   1. Hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) positivt og HBV-DNA ≥ 2000 cps/ml eller 500 IE/ml; HBsAg-negative, anti-HBc-positive patienter har høj risiko for HBV-reaktivering, som kræver suppressiv antiviral behandling før påbegyndelse af cancerbehandling
   2. Anti-HCV antistof positive og HCV-RNA > øvre normal grænse defineret af steder
   3. Anti-HIV antistof positivt med ukontrollerede opportunistiske infektioner; anti-HIV-antistof-positivt med CD4+-antal < 350 celler/uL, der kræver HIV-behandling før kræftbehandlingen; andre tilstande, der tillader samtidig ART, men terapien tolereres ikke, og at toksiciteterne forveksles med toksiciteter for undersøgelseslægemidler. Bemærk: Eksempler på lægemiddel-interaktioner, der påvirker absorption, distribution, metabolisme og udskillelse af TY-2699a, er vist i appendiks 15.3 Eksempler på CYP450-relaterede lægemidler/fødevarer.
9. Diagnosticeret interstitiel lungesygdom med eller uden symptomer, såvel som tilstande, der kan forårsage lungetoksicitet eller relateret lungebetændelse efter brug af TY-2699a, eller lungesymptomer, som efterforskeren vurderer at have høj risiko for at udvikle interstitiel lungesygdom. Bemærk: Patienter med tidligere strålingspneumonitis vil ikke blive udelukket.
10. Aktiv gastrointestinal sygdom med betydelige symptomer (f.eks. mavesår, Crohns sygdom, colitis ulcerosa, kort tarmsyndrom) eller andre malabsorptionssyndromer, der vil påvirke indtagelse, transport eller absorption af lægemidlet.
11. Kendt/mistænkt allergi over for sammensætningen af ​​TY-2699a eller analogerne.
12. Gravide og ammende kvinder.
13. Prinicpal Investigator vurderer, at patienten ikke er egnet til at deltage i denne undersøgelse.