En studie av TY-2699a hos pasienter med lokalt avanserte eller metastatiske solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Kunne gi skriftlig informert samtykke godkjent av institusjonell revisjonskomité (IRB) eller uavhengig etisk komité (IEC).
2. Alder ≥18 år.
3. På opptrappingsstadiet bør pasienter oppfylle følgende kriterier ved screening:

1) Deltakere med lokalt avanserte eller metastatiske solide svulster inkludert TNBC, ER+HER2-BC, eggstokkreft, småcellet lungekreft, kastratresistent prostatakreft (CRPC) eller PDAC med KRAS-mutant; Eller en hvilken som helst annen lokalt avansert eller metastatisk solid svulst med bevis på deregulert RB-vei basert på tilgjengelige molekylære testresultater og etter sponsorgjennomgang for å bekrefte kvalifisering som bestemt med tidligere molekylære analyser utført i et CLIA-sertifisert eller tilsvarende laboratorium. (Merk: ① 0 % - 1 % av tumorceller som uttrykker ER eller PR som negative mens ≥ 1 % av tumorceller uttrykker ER eller PR som positive på IHC-farging, anbefalt av ASCO/CAP guideline Update 2020; negativ HER2 er definert som IHC 0 eller 1+, eller IHC 2+, men bekreftet av den negative ISH, anbefalt av ASCO/CAP Guideline 2018; ② Gener av KRAS og andre biomarkører vil bli oppdaget av Polymerase Chain Reaction (PCR) eller Next-Generation Sequencing (NGS) ); 2) Pasienter som har progrediert med etablerte standard medisinske anti-kreftbehandlinger for en gitt tumortype eller som har vært intolerante overfor slik terapi, eller etter etterforskerens oppfatning har blitt ansett som ikke kvalifisert for en bestemt form for standardbehandling på medisinsk grunnlag.

4. På utvidelsesstadiet bør pasienter oppfylle følgende kriterier ved screening:

1)Kohort: TNBC-pasienter som progredierte på ≥ 2 tidligere behandlingslinjer og/eller andre solide svulster vil motta TY-2699a. ① Tidligere terapi kan være av enhver art (kjemoterapi, immunterapi, antiangiogene midler, eksperimentell terapi, etc.); ② Histologisk bekreftet brystkarsinom som ikke uttrykker ER, PR og HER2 (negativ ER og PR er definert som < 1 % tumorceller som uttrykker ER og PR på IHC-farging, anbefalt av ASCO/CAP Guideline Update 2020; negativ HER2 er definert som IHC farging 0 eller 1+, eller IHC 2+, men bekreftet av den negative ISH, anbefalt av ASCO/CAP Guideline 2018; negativ HER2 er definert som IHC 0 eller 1+, eller IHC 2+, men bekreftet av den negative ISH, anbefalt av ASCO /CAP Guideline 2018); ③ Med eller uten BRCA-mutasjon.

5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1, og forventet levealder > 3 måneder.

6. Evne til å svelge intakt kapsel (uten å tygge, knuse eller åpne). 7. Minst 1 målbar mållesjon i henhold til responsevalueringskriterier i solid tumorversjon 1.1 (RECIST v1.1, vedlegg 15.2 RECIST v1.1) bestemt av etterforskeren.

8. Alle akutte toksiske effekter (unntatt alopecia og nevropati assosiert med tidligere platinabasert medikamentbehandling) av tidligere behandlinger gjenvunnet til grad ≤1 basert på NCI CTCAE v5.0.

9. Baseline laboratorieresultater som oppfyller følgende krav: Absolutt antall nøytrofiler (ANC) ≥1500/mm3 (1,5×109/L) * Blodplater ≥100 000/mm3 (100×109/L) * Hemoglobin > 90 g/L* Estimert kreatin clearance ≥55 mL/min+ Total serumbilirubin <1,5 × ULN <3,0 × ULN hvis kjent Gilberts sykdom Levertransaminaser (AST/ALAT) <2,5 × ULN; <5 × ULN hvis levermetastaser er tilstede ULN: øvre normalgrense.

• Ingen blodoverføring, blodprodukter eller hematopoietiske faktorer som G-CSF, erytropoietin eller albumin innen 14 dager før første dose.

  • Cockcroft-Gault ligning. 10. For kvinnelige pasienter i fertil alder, bør serum- eller uringraviditetstesten innen 7 dager før oppstart av TY-2699a-behandling være negativ.

    11. Mannlige og kvinnelige pasienter i fertil alder må samtykke i å bruke minst to metoder for svært effektiv prevensjon fra signering av ICF, gjennom hele studien og fortsettes i 90 dager etter siste dose av TY-2699a-behandling i opptrappingsstadiet eller for den merkede varighet av prevensjon av det kombinerte godkjente legemidlet fulvestrant (f.eks. FASLODEX krever ett års prevensjon etter siste dose) eller PD-L1-antistoff (vil avgjøre et merke godkjent i USA før oppstart av ekspansjonsstadiet) etter siste dose på ekspansjonsstadiet.

    12. Villig og i stand til å overholde alle aspekter av protokollen.

Ekskluderingskriterier:

1. Samtidig deltakelse i en annen intervensjonell klinisk studie, med mindre pasienten har en langvarig oppfølgingsperiode.

2. Pasienter med følgende behandling:

   1. Mottatt gjennomgått større operasjoner (unntatt mindre operasjoner som blindtarmbetennelse, tumorbiopsi, etc.) innen 4 uker før første dose.
   2. Mottatt benmarg (lik bekkenområdet) eller omfattende strålebehandling innen 28 dager før første dose; mottok lokal strålebehandling (f.eks. strålebehandling fra brystrygg og ribben) innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
   3. Fikk CYP3A og CYP2C8 sterke induktorer/sterke hemmere eller p-gp glykoproteinhemmere innen 14 dager før første dose (se vedlegg 15.3 Eksempler på CYP450-relaterte legemidler/mat).
   4. Anamnese med protonpumpehemmere (PPI) innen 4 dager før første dose av TY-2699a; ELLER historie med histamin H2-blokkere innen 2 dager før første dose av TY-2699a. Pasienter som får og krever fortsettelse av medikamentell behandling under studien med legemidler som er kjent for å forlenge QTc-intervallet eller som kan forårsake torsades de pointes.
   5. Tidligere eksponering for transkripsjonell kinasefamilie CDK-hemmere, slik som CDK7- og CDK9-hemmere SY-5609, CT-7001, Alvocidib, Dinaciclib, Seliciclib og SY-1365. Unntak: Tidligere eksponering for cellesyklus CDK-hemmere som hemmere av CDK4 og CDK6 (dvs. palbociclib) er tillatt.
3. Anamnese med annen tidligere kreft (bortsett fra plateepitel- eller basalcellekarsinom i huden, eller ethvert in situ-karsinom som er fullstendig resekert), som krever behandling innen de siste 5 årene
4. Pasienter med ustabile hjernemetastaser: Pasienter med CNS-komplikasjoner som krever akutt nevrokirurgisk behandling (f.eks. kirurgi, etc.) (bortsett fra når operasjonen er fullført >7 dager og bivirkninger fra komplikasjoner er ≤ grad 1); pasienter som trenger glukokortikoider, mannitol eller diuretika i ekvivalente doser større enn 4 mg deksametason for å kontrollere symptomer på hjernemetastaser innen 14 dager før den første studiedosen; pasienter som har gjennomgått helhjernestrålebehandling eller gammakniv innen 14 dager før den første studiedosen; pasienter med symptomer på ryggmargskompresjon fra svulsten. Merk: Omvendt er pasienter med stabil CNS-metastase og de som er utenfor behandlingsutvaskingsperioden på 14 dager per protokoll kvalifisert for studien.
5. Epilepsi som trenger behandling; har en historie med psykotropisk rusmisbruk som ikke kan avstå; har psykiske lidelser (vellykket å avstå må gå minst 2 uker uten å observere abstinensreaksjoner).
6. Pasienter som får langvarig systemisk immunsuppressiv behandling (≤10 mg/dag med prednison eller annen ekvivalent dose kortikosteroidinhalasjon eller lokal administrering kan inkluderes).

7. Noen av følgende hjertekriterier:

   1. Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (elektrokardiogramintervall målt fra begynnelsen av QRS-komplekset til slutten av T-bølgen) for hjertefrekvens QTc > 470 msek oppnådd fra 3 elektrokardiogrammer, ved bruk av screeningklinikkens elektrokardiogrammaskin avledet QTc-verdi.
   2. Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvilende elektrokardiogram (f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk, andregrads hjerteblokk, PR-intervall >250 msek). Eventuelle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt lang QT-syndrom, familiehistorie med lang QT-syndrom eller annen samtidig medisin som er kjent for å forlenge QT-intervallet under screening.
   3. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50 %；
   4. Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom (enten aktiv ved screening eller innen 6 måneder før registrering): hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar/perifer arterie bypass graft, symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association Classification Class ≥II), cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep, hjerneslag, symptomatisk bradykardi eller behov for antiarytmiske medisiner.
   5. Ustabile pasienter som kan påvirke deres sikkerhet eller etterlevelse av studien, enhver alvorlig eller ukontrollert systemisk sykdom inkludert ukontrollert høyt blodtrykk (systolisk blodtrykk >160 mmHg, eller diastolisk trykk >100 mmHg), ukontrollert diabetes (fastende plasmaglukose >10 mmol/L), aktiv blødning, alvorlig øyesykdom, alvorlig psykose, nerve-, vaskulær- eller luftveissykdom.

8. Kjente aktive infeksjoner, inkludert humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV) og hepatitt C-virus (HCV), bortsett fra asymptomatiske kroniske HBV- eller HCV-bærere. Aktive HBV-, HCV- eller HIV-infeksjoner er definert som

   1. Hepatitt B overflateantigen (HBsAg) positivt og HBV-DNA ≥ 2000 cps/mL eller 500 IE/mL; HBsAg-negative, anti-HBc-positive pasienter har høy risiko for HBV-reaktivering som krever suppressiv antiviral terapi før oppstart av kreftbehandling
   2. Anti-HCV antistoff positive og HCV-RNA > øvre normal grense definert av steder
   3. Anti-HIV antistoff positive med ukontrollerte opportunistiske infeksjoner; anti-HIV-antistoff-positivt med CD4+-tall < 350 celler/uL som krever HIV-behandling før kreftbehandlingen; andre tilstander som tillater samtidig ART, men terapien tolereres ikke, og at toksisitetene forveksles med toksisiteter i undersøkelser. Merk: Eksempler på legemiddelinteraksjoner som påvirker absorpsjon, distribusjon, metabolisme og utskillelse av TY-2699a er vist i vedlegg 15.3 Eksempler på CYP450-relaterte legemidler/mat.
9. Diagnostisert interstitiell lungesykdom med eller uten symptomer, samt tilstander som kan forårsake lungetoksisitet eller relatert lungebetennelse etter bruk av TY-2699a, eller lungesymptomer som av etterforskeren anses å ha høy risiko for å utvikle interstitiell lungesykdom. Merk: Pasienter med tidligere strålingspneumonitt i anamnesen vil ikke bli ekskludert.
10. Aktiv gastrointestinal sykdom med betydelige symptomer (f.eks. magesår, Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, short gut syndrome) eller andre malabsorpsjonssyndromer som vil påvirke inntak, transport eller absorpsjon av stoffet.
11. Kjent/mistenkt allergi mot sammensetningen av TY-2699a eller analogene.
12. Gravide og ammende kvinner.
13. Prinicpal Investigator vurderer at pasienten ikke er egnet til å delta i denne studien.