Studie TY-2699a u pacientů s lokálně pokročilými nebo metastatickými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Být schopen poskytnout písemný informovaný souhlas schválený institucionálním kontrolním výborem (IRB) nebo nezávislou etickou komisí (IEC).
2. Věk ≥18 let.
3. Ve fázi eskalace by pacienti měli při screeningu splňovat následující kritéria:

1) Účastníci s lokálně pokročilými nebo metastatickými solidními nádory včetně TNBC, ER+HER2-BC, karcinomu vaječníků, malobuněčného karcinomu plic, kastračního karcinomu prostaty (CRPC) nebo PDAC s mutantem KRAS; Nebo jakýkoli jiný lokálně pokročilý nebo metastazující solidní nádor s průkazem deregulované dráhy RB na základě dostupných výsledků molekulárních testů a po přezkoumání sponzorem k potvrzení způsobilosti, jak bylo stanoveno předchozími molekulárními testy provedenými v CLIA certifikované nebo ekvivalentní laboratoři. (Poznámka: ① 0 % - 1 % nádorových buněk exprimujících ER nebo PR jako negativní, zatímco ≥ 1 % nádorových buněk exprimujících ER nebo PR jako pozitivní při barvení IHC, doporučeno směrnicí ASCO/CAP Update 2020; negativní HER2 je definován jako IHC 0 nebo 1+ nebo IHC 2+, ale potvrzeno negativním ISH, doporučeno směrnicí ASCO/CAP 2018; ② Geny KRAS a dalších biomarkerů budou detekovány pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR) nebo sekvenování nové generace (NGS) ); 2) Pacienti, kteří progredovali na zavedené standardní lékařské protirakovinné terapie pro daný typ nádoru nebo tuto terapii netolerovali, nebo podle názoru zkoušejícího, byli z lékařských důvodů považováni za nezpůsobilé pro určitou formu standardní terapie.

4. Ve fázi expanze by pacienti měli při screeningu splňovat následující kritéria:

1)Kohorta: Pacienti s TNBC progredující na ≥ 2 předchozích liniích terapie a/nebo jiné solidní nádory dostanou TY-2699a. ① Předchozí terapie může být jakékoli povahy (chemoterapie, imunoterapie, antiangiogenika, experimentální terapie atd.); ② Histologicky potvrzený karcinom prsu neexprimující ER, PR a HER2 (negativní ER a PR je definován jako < 1 % nádorových buněk exprimujících ER a PR při barvení IHC, doporučeno aktualizací ASCO/CAP Guideline Update 2020; negativní HER2 je definován jako IHC barvení 0 nebo 1+ nebo IHC 2+, ale potvrzeno negativní ISH, doporučeno ASCO/CAP Guideline 2018; negativní HER2 je definována jako IHC 0 nebo 1+ nebo IHC 2+, ale potvrzena negativní ISH, doporučeno ASCO /Směrnice SZP 2018); ③ S mutací BRCA nebo bez ní.

5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 a očekávaná délka života > 3 měsíce.

6. Schopnost spolknout neporušenou tobolku (bez žvýkání, drcení nebo otevírání). 7. Alespoň 1 měřitelná cílová léze podle Kritéria hodnocení odpovědi v solidním nádoru verze 1.1 (RECIST v1.1, Dodatky 15.2 RECIST v1.1) určená zkoušejícím.

8. Všechny akutní toxické účinky (kromě alopecie a neuropatie spojené s předchozí terapií léky na bázi platiny) jakékoli předchozí terapie obnoveny na stupeň ≤1 na základě NCI CTCAE v5.0.

9. Základní laboratorní výsledky splňující následující požadavky: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/mm3 (1,5×109/L) * Krevní destičky ≥100 000/mm3 (100×109/L) * Hemoglobin > 90 g/L* Odhadovaný kreatinin clearance ≥55 ml/min+ Celkový sérový bilirubin <1,5 × ULN <3,0 × ULN, pokud je známo Gilbertova choroba Jaterní transaminázy (AST/ALT) <2,5 × ULN; <5 × ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy ULN: horní hranice v normě.

• Žádná krevní transfuze, krevní produkty nebo hematopoetické faktory, jako je G-CSF, erytropoetin nebo albumin během 14 dnů před první dávkou.

  • Cockcroft-Gaultova rovnice. 10. U pacientek ve fertilním věku by měl být těhotenský test v séru nebo moči během 7 dnů před zahájením léčby TY-2699a negativní.

    11. Pacienti mužského a ženského pohlaví ve fertilním věku musí souhlasit s používáním alespoň dvou metod vysoce účinné antikoncepce od podpisu ICF po celou dobu studie a pokračování po dobu 90 dnů po poslední dávce léčby TY-2699a ve fázi eskalace nebo pro označené trvání antikoncepce kombinovaného schváleného léku fulvestrantu (např. FASLODEX vyžaduje jednoroční antikoncepci po poslední dávce) nebo protilátky PD-L1 (rozhodne o značce schválené v USA před zahájením expanzní fáze) po poslední dávce ve fázi expanze.

    12. Ochota a schopnost dodržovat všechny aspekty protokolu.

Kritéria vyloučení:

1. Souběžná účast v jiné intervenční klinické studii, pokud pacient není v dlouhodobém sledování.

2. Pacienti s následující léčbou:

   1. Přijatá podstoupila větší chirurgický zákrok (kromě menšího chirurgického zákroku, jako je apendicitida, biopsie nádoru atd.) během 4 týdnů před první dávkou.
   2. obdržená kostní dřeň (stejná jako plocha pánve) nebo rozsáhlá radioterapie během 28 dnů před první dávkou; podstoupili lokální radiační terapii (např. radiační terapii hrudní páteře a žeber) během 7 dnů před první dávkou studovaného léčiva.
   3. Během 14 dnů před první dávkou jste obdrželi silné induktory/silné inhibitory CYP3A a CYP2C8 nebo inhibitory glykoproteinu p-gp (viz Přílohy 15.3 Příklady léčiv/potravin souvisejících s CYP450).
   4. Historie inhibitorů protonové pumpy (PPI) během 4 dnů před první dávkou TY-2699a; NEBO v anamnéze histaminových H2 blokátorů během 2 dnů před první dávkou TY-2699a. Pacienti, kteří dostávají a vyžadují pokračování lékové terapie během studie s léky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval nebo které mohou způsobit torsades de pointes.
   5. Předchozí expozice inhibitorům CDK rodiny transkripčních kináz, jako jsou inhibitory CDK7 a CDK9 SY-5609, CT-7001, Alvocidib, Dinaciclib, Seliciclib a SY-1365. Výjimka: Předchozí expozice inhibitorům buněčného cyklu CDK, jako jsou inhibitory CDK4 a CDK6 (tj. palbociclib), je povolena.
3. Anamnéza jiné předchozí rakoviny (s výjimkou spinocelulárního nebo bazaliomu kůže nebo jakéhokoli in situ karcinomu, který byl kompletně resekován), vyžadující léčbu během předchozích 5 let
4. Pacienti s nestabilními mozkovými metastázami: Pacienti s komplikacemi CNS vyžadující urgentní neurochirurgickou léčbu (např. chirurgický zákrok atd.) (kromě případů, kdy je operace dokončena > 7 dní a vedlejší účinky komplikací jsou ≤ stupeň 1); pacienti vyžadující glukokortikoidy, mannitol nebo diuretika v ekvivalentních dávkách vyšších než 4 mg dexamethasonu ke kontrole příznaků mozkových metastáz během 14 dnů před první studijní dávkou; pacienti, kteří podstoupili radiační terapii celého mozku nebo gama nůž během 14 dnů před první studijní dávkou; pacientů s příznaky komprese míchy z nádoru. Poznámka: Naopak pacienti se stabilními metastázami do CNS a ti, kteří jsou po 14denním vymývacím období léčby podle protokolu, jsou způsobilí ke studii.
5. Epilepsie vyžadující léčbu; mít v minulosti zneužívání psychotropních látek, které nemůže abstinovat; trpíte duševními poruchami (úspěšná abstinence musí trvat alespoň 2 týdny bez pozorování abstinenční reakce).
6. Pacienti, kteří dostávají dlouhodobou systémovou imunosupresivní léčbu (lze zařadit ≤ 10 mg/den prednisonu nebo jiné ekvivalentní dávky kortikosteroidu v inhalaci nebo místní aplikaci).

7. Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

   1. Průměrný klidový korigovaný QT interval (interval elektrokardiogramu měřený od začátku komplexu QRS do konce vlny T) ​​pro srdeční frekvenci QTc > 470 msec získaný ze 3 elektrokardiogramů za použití hodnoty QTc odvozené ze zařízení pro elektrokardiogram screeningové kliniky.
   2. Jakékoli klinicky důležité abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového elektrokardiogramu (např. úplná blokáda levého raménka raménka, srdeční blok třetího stupně, srdeční blokáda druhého stupně, PR interval >250 ms). Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT nebo jakákoli souběžná léčba, o které je známo, že prodlužuje QT interval během Screeningu.
   3. Ejekční frakce levé komory (LVEF) <50 %；
   4. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění (buď aktivní při screeningu nebo do 6 měsíců před zařazením): infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, bypass koronární/periferní arterie, symptomatické městnavé srdeční selhání (třída klasifikace New York Heart Association ≥II), cerebrovaskulární příhoda nebo přechodné ischemická ataka, mrtvice, symptomatická bradykardie nebo potřeba antiarytmické medikace.
   5. nestabilní pacienti, kteří mohou ovlivnit jejich bezpečnost nebo soulad se studií, jakékoli závažné nebo nekontrolované systémové onemocnění včetně nekontrolovaného vysokého krevního tlaku (systolický krevní tlak >160 mmHg nebo diastolický tlak >100 mmHg), nekontrolovaný diabetes (plazmatická hladina glukózy nalačno >10 mmol/l), aktivní krvácení, závažné oční onemocnění, závažná psychóza, nervové, cévní nebo respirační onemocnění.

8. Známé aktivní infekce, včetně infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B (HBV) a virem hepatitidy C (HCV), s výjimkou asymptomatických chronických nosičů HBV nebo HCV. Aktivní infekce HBV, HCV nebo HIV jsou definovány jako

   1. Povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) pozitivní a HBV-DNA ≥ 2000 cps/ml nebo 500 IU/ml; HBsAg-negativní, anti-HBc-pozitivní pacienti jsou vystaveni vysokému riziku reaktivace HBV, kteří vyžadují supresivní antivirovou léčbu před zahájením léčby rakoviny
   2. Anti-HCV protilátka pozitivní a HCV-RNA > horní normální hranice definovaná místy
   3. Anti-HIV protilátka pozitivní s nekontrolovanými oportunními infekcemi; pozitivní anti-HIV protilátka s počtem CD4+ < 350 buněk/ul, která vyžaduje léčbu HIV před léčbou rakoviny; jiné stavy umožňující souběžnou ART, ale terapie nebyla tolerována a že toxicita byla zaměňována s toxicitou zkoumaného léku. Poznámka: Příklady lékových interakcí, které ovlivňují absorpci, distribuci, metabolismus a vylučování TY-2699a, jsou uvedeny v dodatcích 15.3 Příklady léků/potravin souvisejících s CYP450.
9. Diagnostikované intersticiální plicní onemocnění se symptomy nebo bez nich, stejně jako stavy, které mohou způsobit plicní toxicitu nebo související pneumonii po použití TY-2699a, nebo plicní symptomy, které mají podle zkoušejícího vysoké riziko rozvoje intersticiálního plicního onemocnění. Poznámka: Pacienti s anamnézou radiační pneumonitidy nebudou vyloučeni.
10. Aktivní gastrointestinální onemocnění s významnými příznaky (např. žaludeční vřed, Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, syndrom krátkého střeva) nebo jiné malabsorpční syndromy, které budou mít vliv na požití, transport nebo absorpci léku.
11. Známá/podezřelá alergie na složení TY-2699a nebo analogů.
12. Těhotné a kojící ženy.
13. Hlavní zkoušející se domnívá, že pacient není vhodný pro účast v této studii.