국소 진행성 또는 전이성 고형 종양 환자에서 TY-2699a 연구

포함 기준:

1. 기관 검토 위원회(IRB) 또는 독립 윤리 위원회(IEC)의 승인을 받은 서면 동의서를 제공할 수 있어야 합니다.
2. 연령 ≥18세.
3. 확대 단계에서 환자는 스크리닝에서 다음 기준을 충족해야 합니다.

1) TNBC, ER+HER2-BC, 난소암, 소세포폐암, 거세 저항성 전립선암(CRPC) 또는 KRAS 돌연변이가 있는 PDAC를 포함하는 국소 진행성 또는 전이성 고형 종양을 가진 참가자; 또는 CLIA 인증 또는 동등한 실험실에서 수행된 이전 분자 분석으로 결정된 적격성을 확인하기 위해 스폰서 검토 후 이용 가능한 분자 검사 결과를 기반으로 규제 완화된 RB 경로의 증거가 있는 기타 국소 진행성 또는 전이성 고형 종양. (참고: ① ER 또는 PR을 음성으로 발현하는 종양 세포의 0% - 1%, IHC 염색에서 ER 또는 PR을 음성으로 발현하는 종양 세포의 ≥ 1%가 ASCO/CAP 가이드라인 업데이트 2020에서 권장함; 음성 HER2는 IHC로 정의됨 0 또는 1+ 또는 IHC 2+이지만 ASCO/CAP Guideline 2018에서 권장하는 음성 ISH로 확인 ② KRAS 및 기타 바이오마커의 유전자는 PCR(Polymerase Chain Reaction) 또는 NGS(Next-Generation Sequencing)에 의해 검출됩니다. ); 2) 특정 종양 유형에 대해 확립된 표준 의료 항암 요법을 진행했거나 그러한 요법에 내약성이 없었거나 연구자의 의견에 따라 의학적 근거에서 특정 형태의 표준 요법에 부적격하다고 간주된 환자.

4. 확장 단계에서 환자는 스크리닝에서 다음 기준을 충족해야 합니다.

1)코호트: 2개 이상의 이전 요법으로 진행된 TNBC 환자 및/또는 기타 고형 종양이 TY-2699a를 투여받게 됩니다. ① 이전 요법은 모든 종류의 것일 수 있습니다(화학요법, 면역요법, 항혈관형성제, 실험적 요법 등). ② ER, PR, HER2를 발현하지 않는 조직학적으로 확인된 유방 암종(음성 ER 및 PR은 IHC 염색에서 ER 및 PR을 발현하는 종양 세포가 < 1%로 정의됨, ASCO/CAP Guideline Update 2020에서 권장함, HER2 음성은 IHC로 정의됨) 염색 0 또는 1+ 또는 IHC 2+이지만 ASCO/CAP 가이드라인 2018에서 권장하는 음성 ISH로 확인됨, 음성 HER2는 IHC 0 또는 1+ 또는 IHC 2+로 정의되지만 ASCO에서 권장하는 음성 ISH로 확인됨 /CAP 가이드라인 2018); ③ BRCA 돌연변이 유무.

5. ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태 0 또는 1, 기대 수명 > 3개월.

6. 온전한 캡슐을 삼킬 수 있는 능력(씹거나 부수거나 개봉하지 않고). 7. 조사자에 의해 결정된 고형 종양 버전 1.1(RECIST v1.1, 부록 15.2 RECIST v1.1)의 반응 평가 기준에 따라 적어도 1개의 측정 가능한 표적 병변.

8. 이전 요법의 모든 급성 독성 효과(이전 백금 기반 약물 요법과 관련된 탈모증 및 신경병증 제외)가 NCI CTCAE v5.0에 기초하여 등급 ≤1로 회복되었습니다.

9. 다음 요건을 충족하는 기본 실험실 결과: 절대 호중구 수(ANC) ≥1500/mm3(1.5×109/L) * 혈소판 ≥100,000/mm3(100×109/L) * 헤모글로빈 > 90g/L* 예상 크레아티닌 청소율 ≥55 mL/min+ 알려진 경우 총 혈청 빌리루빈 <1.5 × ULN <3.0 × ULN 길버트병 간 트랜스아미나제(AST/ALT) <2.5 × ULN; 간 전이가 있는 경우 <5 × ULN ULN: 상한 정상.

• 첫 투여 전 14일 이내에 수혈, 혈액 제제 또는 G-CSF, 에리스로포이에틴 또는 알부민과 같은 조혈 인자가 없어야 합니다.

  • Cockcroft-Gault 방정식. 10. 가임 여성 환자의 경우, TY-2699a 치료 시작 전 7일 이내의 혈청 또는 소변 임신 테스트는 음성이어야 합니다.

    11. 가임기 남성 및 여성 환자는 ICF 서명으로부터 최소 2가지의 매우 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 하며, 연구 기간 동안 단계적 확대 단계에서 또는 라벨에 표시된 TY-2699a 치료의 마지막 투여 후 90일 동안 계속해야 합니다. 확장 단계에서 최종 투여 후 승인된 복합 약물 풀베스트란트(예: FASLODEX는 마지막 투여 후 1년 피임 필요) 또는 PD-L1 항체(확장 단계 시작 전에 미국에서 승인된 브랜드 결정)의 피임 기간.

    12. 프로토콜의 모든 측면을 준수할 의지와 능력.

제외 기준:

1. 환자가 장기 추적 기간에 있지 않는 한 다른 중재적 임상 시험에 동시 참여.

2. 다음 치료를 받는 환자:

   1. 1회 접종 전 4주 이내에 대수술(충수염, 종양 생검 등의 경미한 수술 제외)을 받은 자.
   2. 첫 번째 투여 전 28일 이내에 골수(골반 면적과 동일) 또는 광범위한 방사선 요법을 받은 자; 연구 약물의 첫 번째 투여 전 7일 이내에 국소 방사선 요법(예: 흉추 및 늑골 방사선 요법)을 받았습니다.
   3. 첫 번째 투여 전 14일 이내에 CYP3A 및 CYP2C8 강력한 유도제/강력한 억제제 또는 p-gp 당단백질 억제제를 투여받았습니다(부록 15.3 CYP450 관련 약물/식품의 예 참조).
   4. TY-2699a의 첫 투여 전 4일 이내에 양성자 펌프 억제제(PPI)의 병력; 또는 TY-2699a의 첫 투여 전 2일 이내에 히스타민 H2 차단제의 병력. QTc 간격을 연장하는 것으로 알려진 약물 또는 torsades de pointes를 유발할 수 있는 것으로 알려진 약물을 사용하여 연구 기간 동안 약물 요법을 받고 있고 이를 지속해야 하는 환자.
   5. CDK7 및 CDK9 억제제 SY-5609, CT-7001, Alvocidib, Dinaciclib, Seliciclib 및 SY-1365와 같은 전사 키나아제 계열 CDK 억제제에 대한 사전 노출. 예외: CDK4 및 CDK6 억제제(즉, 팔보시클립)와 같은 세포 주기 CDK 억제제에 대한 사전 노출은 허용됩니다.
3. 이전 5년 이내에 치료가 필요한 다른 이전 암(피부의 편평 세포 또는 기저 세포 암종 또는 완전히 절제된 상피내 암종 제외)의 병력
4. 불안정한 뇌전이 환자: 긴급한 신경외과적 치료(예: 수술 등)가 필요한 중추신경계 합병증이 있는 환자(수술 완료 > 7일 및 합병증으로 인한 부작용이 1등급 이하인 경우는 제외) 첫 번째 연구 투여 전 14일 이내에 뇌 전이 증상을 조절하기 위해 4mg 이상의 덱사메타손 등가 투여량의 글루코코르티코이드, 만니톨 또는 이뇨제가 필요한 환자; 첫 연구 투여 전 14일 이내에 전뇌 방사선 요법 또는 감마나이프를 받은 환자; 종양으로 인한 척수 압박 증상이 있는 환자. 참고: 반대로, 안정적인 CNS 전이가 있는 환자와 프로토콜당 14일의 치료 휴약 기간이 지난 환자는 연구에 적합합니다.
5. 치료가 필요한 간질; 기권할 수 없는 향정신성 약물 남용의 병력이 있는 경우; 정신 장애가 있는 경우(성공적인 절제는 금단 반응을 관찰하지 않고 최소 2주가 지나야 함).
6. 장기 전신 면역억제제 요법(프레드니손 ≤10mg/일 또는 기타 동등한 용량의 코르티코스테로이드 흡입 또는 국소 투여가 포함될 수 있음)을 받는 환자.

7. 다음 심장 기준 중 하나:

   1. 3회의 심전도에서 얻은 심박수 QTc > 470msec에 대해 선별 클리닉 심전도 기계를 사용하여 QTc 값을 도출한 휴식 교정 QT 간격(QRS 복합 시작부터 T파 끝까지 측정된 심전도 간격)을 의미합니다.
   2. 안정시 심전도의 리듬, 전도 또는 형태의 임상적으로 중요한 이상(예: 완전한 좌각 차단, 3도 심장 차단, 2도 심장 차단, PR 간격 >250msec). 심부전, 저칼륨혈증, 선천성 긴 QT 증후군, 긴 QT 증후군의 가족력 또는 스크리닝 중 QT 간격을 연장하는 것으로 알려진 병용 약물과 같은 QTc 연장의 위험 또는 부정맥 사건의 위험을 증가시키는 모든 요인.
   3. 좌심실 박출률(LVEF) <50%;
   4. 임상적으로 중요한 심혈관 질환(스크리닝 시 또는 등록 전 6개월 이내 활성): 심근 경색, 불안정 협심증, 관상/말초 동맥 우회술, 증후성 울혈성 심부전(뉴욕 심장 협회 분류 클래스 ≥II), 뇌혈관 사고 또는 일시적 허혈성 발작, 뇌졸중, 증상이 있는 서맥 또는 항부정맥제에 대한 요구.
   5. 연구의 안전 또는 순응도에 영향을 줄 수 있는 불안정한 환자, 조절되지 않는 고혈압(수축기 혈압 >160mmHg 또는 확장기 혈압 >100mmHg), 조절되지 않는 당뇨병(공복 혈장 포도당 >10mmol/L)을 포함하는 심각하거나 조절되지 않는 전신 질환, 활동성 출혈, 심한 눈 질환, 심한 정신병, 신경, 혈관 또는 호흡기 질환.

8. 무증상 만성 HBV 또는 HCV 보균자를 제외한 인간 면역결핍 바이러스(HIV), B형 간염 바이러스(HBV) 및 C형 간염 바이러스(HCV) 감염을 포함한 알려진 활동성 감염. 활성 HBV, HCV 또는 HIV 감염은 다음과 같이 정의됩니다.

   1. B형 간염 표면 항원(HBsAg) 양성 및 HBV-DNA ≥ 2000 cps/mL 또는 500 IU/mL; HBsAg 음성, 항 HBc 양성 환자는 HBV 재활성화 위험이 높으며 암 치료를 시작하기 전에 항바이러스 억제 요법이 필요합니다.
   2. 항-HCV 항체 양성 및 HCV-RNA > 부위에 의해 정의된 정상 상한
   3. 통제되지 않은 기회 감염에 양성인 항 HIV 항체; 암 치료 전에 HIV 요법을 필요로 하는 CD4+ 수 < 350 세포/uL의 항-HIV 항체 양성; 동시 ART를 허용하지만 치료가 허용되지 않는 다른 조건 및 독성이 연구 약물 독성과 혼동됨. 참고: TY-2699a의 흡수, 분포, 대사 및 배설에 영향을 미치는 약물 간 상호 작용의 예는 부록 15.3 CYP450 관련 약물/식품의 예에 나와 있습니다.
9. TY-2699a를 사용한 후 폐 독성 또는 관련 폐렴을 유발할 수 있는 상태 또는 증상이 있거나 없는 진단된 간질성 폐질환, 또는 간질성 폐질환 발병 위험이 높다고 연구자가 판단한 폐 증상. 참고: 이전 방사선 폐렴 병력이 있는 환자는 제외되지 않습니다.
10. 심각한 증상(예: 위궤양, 크론병, 궤양성 대장염, 단장 증후군) 또는 약물 섭취, 운반 또는 흡수에 영향을 미칠 기타 흡수 장애 증후군이 있는 활동성 위장 질환.
11. TY-2699a 또는 유사체의 성분에 대한 알려진/의심되는 알레르기.
12. 임산부 및 모유 수유 여성.
13. 수석 연구원은 환자가 이 연구에 참여하기에 적합하지 않다고 생각합니다.