Um estudo de TY-2699a em pacientes com tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos

Critério de inclusão:

1. Ser capaz de fornecer consentimento informado por escrito aprovado pelo conselho de revisão institucional (IRB) ou comitê de ética independente (IEC).
2. Idade ≥18 anos.
3. Na fase de escalonamento, os pacientes devem preencher os seguintes critérios na Triagem:

1) Participantes com tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos, incluindo TNBC, ER+HER2-BC, câncer de ovário, câncer de pulmão de pequenas células, câncer de próstata resistente à castração (CRPC) ou PDAC com mutante KRAS; Ou qualquer outro tumor sólido localmente avançado ou metastático com evidência de via RB desregulada com base nos resultados dos testes moleculares disponíveis e após revisão do patrocinador para confirmar a elegibilidade conforme determinado com ensaios moleculares anteriores realizados em um laboratório certificado pela CLIA ou equivalente. (Observação: ① 0% - 1% das células tumorais que expressam ER ou PR como negativas, enquanto ≥ 1% das células tumorais que expressam ER ou PR como positivas na coloração IHC, recomendado pela diretriz ASCO/CAP Atualização 2020; HER2 negativo é definido como IHC 0 ou 1+, ou IHC 2+ mas confirmado pelo ISH negativo, recomendado pela Diretriz ASCO/CAP 2018; ② Genes de KRAS e outros biomarcadores serão detectados pela Reação em Cadeia da Polimerase (PCR) ou Sequenciamento de Nova Geração (NGS) ); 2) Pacientes que progrediram em terapias anticancerígenas médicas padrão estabelecidas para um determinado tipo de tumor ou foram intolerantes a essa terapia ou, na opinião do investigador, foram considerados inelegíveis para uma forma específica de terapia padrão por motivos médicos.

4. Na fase de expansão, os pacientes devem atender aos seguintes critérios na Triagem:

1) Coorte: pacientes TNBC progrediram em ≥ 2 linhas anteriores de terapia e/ou outros tumores sólidos receberão TY-2699a. ① A terapia prévia pode ser de qualquer natureza (quimioterapia, imunoterapia, antiangiogênicos, terapia experimental, etc.); ② Carcinoma de mama confirmado histologicamente que não expressa ER, PR e HER2 (ER e PR negativos são definidos como < 1% de células tumorais que expressam ER e PR na coloração IHC, recomendado pela ASCO/CAP Guideline Update 2020; HER2 negativo é definido como IHC coloração 0 ou 1+, ou IHC 2+, mas confirmado pelo ISH negativo, recomendado pela Diretriz ASCO/CAP 2018; HER2 negativo é definido como IHC 0 ou 1+, ou IHC 2+, mas confirmado pelo ISH negativo, recomendado pela ASCO /Diretriz CAP 2018); ③ Com ou sem mutação BRCA.

5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 e expectativa de vida > 3 meses.

6. Capacidade de engolir a cápsula intacta (sem mastigar, esmagar ou abrir). 7. Pelo menos 1 lesão-alvo mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta no Tumor Sólido Versão 1.1 (RECIST v1.1, Apêndices 15.2 RECIST v1.1) determinada pelo investigador.

8. Todos os efeitos tóxicos agudos (excluindo alopecia e neuropatia associados à terapia anterior com medicamentos à base de platina) de qualquer terapia anterior recuperados para grau ≤1 com base em NCI CTCAE v5.0.

9. Resultados laboratoriais de linha de base cumprindo os seguintes requisitos: Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1500/mm3 (1,5×109/L) * Plaquetas ≥100.000/mm3 (100×109/L) * Hemoglobina > 90 g/L* Creatinina estimada depuração ≥55 mL/min+ Bilirrubina sérica total <1,5 × LSN <3,0 × LSN se conhecida Doença de Gilbert Transaminases hepáticas (AST/ALT) <2,5 × LSN; <5 × LSN se metástases hepáticas estiverem presentes LSN: limite superior normal.

• Sem transfusão de sangue, produtos sanguíneos ou fatores hematopoiéticos, como G-CSF, eritropoietina ou albumina nos 14 dias anteriores à primeira dose.

  • Equação de Cockcroft-Gault. 10. Para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar, o teste de gravidez de soro ou urina dentro de 7 dias antes do início do tratamento com TY-2699a deve ser negativo.

    11. Pacientes do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar pelo menos dois métodos de contracepção altamente eficazes desde a assinatura do ICF, durante todo o estudo e continuado por 90 dias após a última dose do tratamento com TY-2699a no estágio de escalonamento ou para o rotulado duração da contracepção do medicamento combinado aprovado fulvestrant (por exemplo, FASLODEX requer um ano de contracepção após a última dose) ou anticorpo PD-L1 (decidirá uma marca aprovada nos EUA antes de iniciar o estágio de expansão) após a última dose no estágio de expansão.

    12. Disposto e capaz de cumprir todos os aspectos do protocolo.

Critério de exclusão:

1. Participação concomitante em outro ensaio clínico intervencionista, a menos que o paciente esteja em período de acompanhamento de longo prazo.

2. Pacientes com o seguinte tratamento:

   1. Recebeu cirurgia de grande porte (exceto cirurgia de pequeno porte, como apendicite, biópsia de tumor, etc.) dentro de 4 semanas antes da primeira dose.
   2. Recebeu medula óssea (igual à área da pelve) ou radioterapia extensa 28 dias antes da primeira dose; recebeu terapia de radiação local (por exemplo, coluna torácica e radioterapia de costela) dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
   3. Recebeu fortes indutores/inibidores fortes de CYP3A e CYP2C8 ou inibidores da glicoproteína p-gp dentro de 14 dias antes da primeira dose (ver Apêndices 15.3 Exemplos de medicamentos/alimentos relacionados a CYP450).
   4. Histórico de inibidores da bomba de prótons (IBPs) dentro de 4 dias antes da primeira dose de TY-2699a; OU história de bloqueadores de histamina H2 dentro de 2 dias antes da primeira dose de TY-2699a. Pacientes que estão recebendo e requerem continuação da terapia medicamentosa durante o estudo com medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc ou que podem causar torsades de pointes.
   5. Exposição prévia a inibidores de CDK da família da quinase transcricional, como os inibidores de CDK7 e CDK9 SY-5609，CT-7001，Alvocidib，Dinaciclib，Seliciclib e SY-1365. Exceção: A exposição prévia a inibidores de CDK do ciclo celular, como inibidores de CDK4 e CDK6 (ou seja, palbociclibe) é permitida.
3. História de outro câncer anterior (exceto carcinoma espinocelular ou basocelular da pele, ou qualquer carcinoma in situ que tenha sido completamente ressecado), requerendo terapia nos últimos 5 anos
4. Pacientes com metástases cerebrais instáveis: pacientes com complicações do SNC que requerem tratamento neurocirúrgico urgente (por exemplo, cirurgia, etc.) (exceto quando a cirurgia é concluída > 7 dias e os efeitos colaterais das complicações são ≤ grau 1); pacientes que necessitam de glicocorticóides, manitol ou diuréticos em doses equivalentes superiores a 4 mg de dexametasona para controlar os sintomas de metástases cerebrais dentro de 14 dias antes da primeira dose do estudo; pacientes que foram submetidos a terapia de radiação cerebral total ou faca gama dentro de 14 dias antes da primeira dose do estudo; pacientes com sintomas de compressão da medula espinhal pelo tumor. Nota: inversamente, os pacientes com metástase estável do SNC e aqueles que estão além do período de tratamento de 14 dias por protocolo são elegíveis para o estudo.
5. Epilepsia necessitando de tratamento; ter um histórico de abuso de substâncias psicotrópicas que não pode abster-se; tem transtornos mentais (a abstinência bem-sucedida deve passar pelo menos 2 semanas sem observar reação de abstinência).
6. Pacientes recebendo terapia imunossupressora sistêmica de longo prazo (≤10 mg/dia de prednisona ou outra dose equivalente de inalação de corticosteróides ou administração tópica podem ser incluídos).

7. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

   1. Intervalo QT médio corrigido em repouso (intervalo do eletrocardiograma medido desde o início do complexo QRS até o final da onda T) para frequência cardíaca QTc > 470 ms obtido de 3 eletrocardiogramas, usando o valor QTc derivado da máquina de eletrocardiograma da clínica de triagem.
   2. Qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia do eletrocardiograma de repouso (por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, bloqueio cardíaco de segundo grau, intervalo PR > 250 ms). Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou qualquer medicamento concomitante conhecido por prolongar o intervalo QT durante a triagem.
   3. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50%;
   4. Doença cardiovascular clinicamente significativa (ativa na triagem ou dentro de 6 meses antes da inscrição): infarto do miocárdio, angina instável, enxerto de bypass arterial coronário/periférico, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (classe ≥II da New York Heart Association), acidente vascular cerebral ou transitório ataque isquêmico, acidente vascular cerebral, bradicardia sintomática ou necessidade de medicação antiarrítmica.
   5. Pacientes instáveis ​​que podem afetar sua segurança ou adesão ao estudo, qualquer doença sistêmica grave ou não controlada, incluindo pressão alta não controlada (pressão arterial sistólica >160 mmHg ou pressão diastólica >100 mmHg), diabetes não controlada (glicemia de jejum >10 mmol/L), sangramento ativo, doença ocular grave, psicose grave, doença nervosa, vascular ou respiratória.

8. Infecções ativas conhecidas, incluindo infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) e infecção pelo vírus da hepatite C (HCV), exceto para portadores crônicos assintomáticos de HBV ou HCV. Infecções ativas por HBV, HCV ou HIV são definidas como

   1. Antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo e HBV-DNA ≥ 2.000 cps/mL ou 500 UI/mL; Pacientes HBsAg-negativos e anti-HBc-positivos têm alto risco de reativação do VHB e requerem terapia antiviral supressiva antes do início da terapia contra o câncer
   2. Anticorpo anti-HCV positivo e HCV-RNA > limite superior normal definido por locais
   3. Anticorpo anti-HIV positivo com infecções oportunistas não controladas; anticorpo anti-HIV positivo com contagem de CD4+ < 350 células/uL que requer terapia anti-HIV antes do tratamento do câncer; outras condições que permitem TARV concomitante, mas a terapia não é tolerada e as toxicidades são confundidas com toxicidades de medicamentos em investigação. Nota: Exemplos de interações medicamentosas que afetam a absorção, distribuição, metabolismo e excreção do TY-2699a são mostrados nos Apêndices 15.3 Exemplos de medicamentos/alimentos relacionados ao CYP450.
9. Doença pulmonar intersticial diagnosticada com ou sem sintomas, bem como condições que podem causar toxicidade pulmonar ou pneumonia relacionada após o uso de TY-2699a, ou sintomas pulmonares considerados pelo investigador como tendo alto risco de desenvolver doença pulmonar intersticial. Nota: Pacientes com histórico de pneumonite por radiação prévia não serão excluídos.
10. Doença gastrointestinal ativa com sintomas significativos (por exemplo, úlcera gástrica, doença de Crohn, colite ulcerativa, síndrome do intestino curto) ou outras síndromes de má absorção que afetarão a ingestão, transporte ou absorção do medicamento.
11. Alergia conhecida/suspeita à composição de TY-2699a ou análogos.
12. Mulheres grávidas e lactantes.
13. O Investigador Principal considera que o paciente não é adequado para participar deste estudo.