TY-2699a:n tutkimus potilailla, joilla on paikallisesti edenneitä tai metastaattisia kiinteitä kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

1. Pystyy antamaan kirjallinen tietoinen suostumus, jonka on hyväksynyt institutionaalinen arviointilautakunta (IRB) tai riippumaton eettinen komitea (IEC).
2. Ikä ≥18 vuotta.
3. Eskalaatiovaiheessa potilaiden tulee täyttää seuraavat seulonnan kriteerit:

1) Osallistujat, joilla on paikallisesti edenneet tai metastaattiset kiinteät kasvaimet mukaan lukien TNBC, ER+HER2-BC, munasarjasyöpä, pienisoluinen keuhkosyöpä, kastraatioresistentti eturauhassyöpä (CRPC) tai PDAC, jossa on KRAS-mutantti; Tai mikä tahansa muu paikallisesti edennyt tai metastaattinen kiinteä kasvain, jossa on näyttöä sääntelemättömästä RB-reitistä saatavilla olevien molekyylitestitulosten perusteella ja sen jälkeen, kun sponsori on tarkistanut kelpoisuuden, mikä on määritetty aikaisemmilla CLIA-sertifioidussa tai vastaavassa laboratoriossa suoritetuilla molekyylimäärityksillä. (Huomautus: ① 0 % - 1 % kasvainsoluista, jotka ilmensivät ER:tä tai PR:a negatiivisina, kun taas ≥ 1 % kasvainsoluista, jotka ekspressoivat ER:tä tai PR:a positiivisina IHC-värjäyksessä, suosittelee ASCO/CAP-ohjeen päivitys 2020; negatiivinen HER2 määritellään IHC:ksi 0 tai 1+ tai IHC 2+, mutta negatiivinen ISH vahvistaa, ASCO/CAP Guideline 2018 suosittelee; ② KRAS-geenit ja muut biomarkkerit havaitaan polymeraasiketjureaktiolla (PCR) tai seuraavan sukupolven sekvensoinnilla (NGS) ); 2) Potilaat, jotka ovat edenneet vakiintuneilla tavanomaisilla lääketieteellisillä syövän vastaisilla hoidoilla tietylle kasvaintyypille tai ovat olleet sellaiselle terapialle intoleransseja, tai tutkijan näkemyksen mukaan potilaat eivät ole oikeutettuja tiettyyn standardihoitoon lääketieteellisistä syistä.

4. Laajennusvaiheessa potilaiden tulee täyttää seuraavat seulonnan kriteerit:

1) Kohortti: TNBC-potilaat, jotka ovat edenneet ≥ 2 edellisellä hoitolinjalla ja/tai muita kiinteitä kasvaimia, saavat TY-2699a:ta. ① Aiempi hoito voi olla mitä tahansa (kemoterapia, immunoterapia, antiangiogeeniset lääkkeet, kokeellinen hoito jne.); ② Histologisesti vahvistettu rintasyöpä, joka ei ilmennä ER:tä, PR:ta ja HER2:ta (negatiivinen ER ja PR määritellään < 1 % kasvainsoluiksi, jotka ilmentävät ER:tä ja PR:ta IHC-värjäyksessä, suosittelee ASCO/CAP Guideline Update 2020; negatiivinen HER2 määritellään IHC:ksi värjäytyminen 0 tai 1+ tai IHC 2+, mutta vahvistettu negatiivisella ISH:lla, suosittelee ASCO/CAP Guideline 2018; negatiivinen HER2 määritellään arvoksi IHC 0 tai 1+ tai IHC 2+, mutta vahvistanut negatiivinen ISH, ASCO suosittelee /YMP:n suuntaviivat 2018); ③ BRCA-mutaation kanssa tai ilman.

5. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1 ja elinajanodote > 3 kuukautta.

6. Kyky niellä ehjä kapseli (pureskelematta, murskaamatta tai avaamatta). 7. Vähintään 1 mitattavissa oleva kohdeleesio Solid Tumor -version 1.1 (RECIST v1.1, liitteet 15.2 RECIST v1.1) vasteen arviointikriteerien mukaisesti, jonka tutkija on määrittänyt.

8. Kaikki aiemman hoidon akuutit toksiset vaikutukset (lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja neuropatiaa, jotka liittyvät aiempaan platinapohjaiseen lääkehoitoon), jotka ovat palautuneet arvoon ≤1 NCI CTCAE v5.0:n perusteella.

9. Lähtötason laboratoriotulokset, jotka täyttävät seuraavat vaatimukset: Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1500/mm3 (1,5×109/L) * Verihiutaleet ≥100 000/mm3 (100×109/L) * Hemoglobiini > 90 g/l* estimaatti puhdistuma ≥55 ml/min+ Seerumin kokonaisbilirubiini <1,5 × ULN <3,0 × ULN, jos tiedetään Gilbertin tauti Maksan transaminaasit (AST/ALT) <2,5 × ULN; <5 × ULN, jos maksametastaaseja on ULN: normaali yläraja.

• Ei verensiirtoa, verituotteita tai hematopoieettisia tekijöitä, kuten G-CSF, erytropoietiini tai albumiini 14 päivän aikana ennen ensimmäistä annosta.

  • Cockcroft-Gault -yhtälö. 10. Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden seerumin tai virtsan raskaustestin tulee olla negatiivinen 7 päivän sisällä ennen TY-2699a-hoidon aloittamista.

    11. Hedelmällisessä iässä olevien mies- ja naispotilaiden on suostuttava käyttämään vähintään kahta erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää ICF:n allekirjoittamisesta koko tutkimuksen ajan ja jatkettava 90 päivää viimeisen TY-2699a-annoksen jälkeen eskalaatiovaiheessa tai yhdistelmävalmisteen, fulvestrantin (esim. FASLODEX vaatii yhden vuoden ehkäisyn viimeisen annoksen jälkeen) tai PD-L1-vasta-aineen (päättää Yhdysvalloissa hyväksytyn tuotemerkin ennen laajennusvaiheen aloittamista) ehkäisyn kesto viimeisen annoksen jälkeen laajennusvaiheessa.

    12. Halukas ja kykenevä noudattamaan kaikkia pöytäkirjan näkökohtia.

Poissulkemiskriteerit:

1. Samanaikainen osallistuminen toiseen interventiotutkimukseen, ellei potilas ole pitkäaikaisella seurantajaksolla.

2. Potilaat, joilla on seuraava hoito:

   1. Vastaanotettu suuri leikkaus (paitsi pieni leikkaus, kuten umpilisäke, kasvainbiopsia jne.) 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.
   2. Saatu luuydintä (vastaa lantion aluetta) tai laajaa sädehoitoa 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta; sai paikallista sädehoitoa (esim. rintarangan ja kylkiluiden sädehoitoa) 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
   3. Sai vahvoja CYP3A- ja CYP2C8-induktoreita/-inhibiittoreita tai p-gp-glykoproteiinin estäjiä 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta (katso liitteet 15.3 Esimerkkejä CYP450:een liittyvistä lääkkeistä/ruoasta).
   4. Protonipumpun estäjät (PPI) 4 päivän aikana ennen ensimmäistä TY-2699a-annosta; TAI histamiini-H2-salpaajien historia 2 päivän aikana ennen ensimmäistä TY-2699a-annosta. Potilaat, jotka saavat ja tarvitsevat lääkehoitoa tutkimuksen aikana lääkkeillä, joiden tiedetään pidentävän QTc-aikaa tai jotka voivat aiheuttaa torsades de pointes -oireita.
   5. Aiempi altistuminen transkription kinaasiperheen CDK-estäjille, kuten CDK7- ja CDK9-estäjille SY-5609, CT-7001, Alvocidib, Dinaciclib, Seliciclib ja SY-1365. Poikkeus: Aiempi altistuminen solusyklin CDK-estäjille, kuten CDK4:n ja CDK6:n estäjille (eli palbosiklibille), on sallittu.
3. Aiempi muu syöpä (paitsi ihon levyepiteeli- tai tyvisolusyöpä tai mikä tahansa in situ -syöpä, joka on resektoitu kokonaan), joka on vaatinut hoitoa viimeisten 5 vuoden aikana
4. Potilaat, joilla on epävakaat aivometastaasit: Potilaat, joilla on keskushermoston komplikaatioita, jotka vaativat kiireellistä neurokirurgista hoitoa (esim. leikkausta jne.) (paitsi silloin, kun leikkaus on päättynyt yli 7 päivää ja komplikaatioiden sivuvaikutukset ovat ≤ 1. luokkaa); potilaat, jotka tarvitsevat glukokortikoideja, mannitolia tai diureetteja vastaavina annoksina, jotka ovat suurempia kuin 4 mg deksametasonia aivometastaasien oireiden hallintaan 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimusannosta; potilaat, joille on tehty kokoaivojen sädehoito tai gammaveitsi 14 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimusannosta; potilailla, joilla on selkäytimen kompressiooireita kasvaimesta. Huomaa: päinvastoin tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on vakaa keskushermoston etäpesäke, ja ne, jotka ovat ylittäneet 14 päivän hoitojakson.
5. Hoitoa tarvitseva epilepsia; sinulla on ollut psykotrooppisten aineiden väärinkäyttöä, joka ei voi pidättäytyä; sinulla on mielenterveysongelmia (onnistuneen pidättäytymisen on kestettävä vähintään 2 viikkoa ilman vieroitusreaktion havaitsemista).
6. Potilaat, jotka saavat pitkäaikaista systeemistä immunosuppressanttihoitoa (≤ 10 mg/vrk prednisonia tai muuta vastaavaa kortikosteroidiannosta inhaloitavana tai paikallisesti voidaan ottaa mukaan).

7. Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä:

   1. Keskimääräinen lepokorjattu QT-aika (sähkökardiogrammin aikaväli mitattuna QRS-kompleksin alkamisesta T-aallon loppuun) sykkeen QTc:lle > 470 ms, joka on saatu 3 elektrokardiogrammista käyttämällä seulontaklinikan EKG-koneella johdettua QTc-arvoa.
   2. Kliinisesti tärkeät poikkeavuudet lepoelektrokardiogrammin rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa (esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos, toisen asteen sydänkatkos, PR-väli > 250 ms). Kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen riskiä tai rytmihäiriötapahtumien riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, pitkä QT-oireyhtymä suvussa tai mikä tahansa samanaikainen lääkitys, jonka tiedetään pidentävän QT-aikaa seulonnan aikana.
   3. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) <50 %；
   4. Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus (joko aktiivinen seulonnassa tai 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista): sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon/perifeerisen valtimoiden ohitusleikkaus, oireinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokitusluokka ≥ II), aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus, aivohalvaus, oireinen bradykardia tai rytmihäiriölääkkeiden tarve.
   5. Epästabiilit potilaat, jotka voivat vaikuttaa heidän turvallisuuteensa tai tutkimusten noudattamiseen, mikä tahansa vakava tai hallitsematon systeeminen sairaus, mukaan lukien hallitsematon korkea verenpaine (systolinen verenpaine > 160 mmHg tai diastolinen paine > 100 mmHg), hallitsematon diabetes (plasman paastoglukoosi > 10 mmol/l), aktiivinen verenvuoto, vakava silmäsairaus, vakava psykoosi, hermo-, verisuonisairaus tai hengityselinten sairaus.

8. Tunnetut aktiiviset infektiot, mukaan lukien ihmisen immuunikatovirus (HIV), hepatiitti B -virus (HBV) ja hepatiitti C -virus (HCV), lukuun ottamatta oireettomia kroonisia HBV- tai HCV-kantajia. Aktiiviset HBV-, HCV- tai HIV-infektiot määritellään seuraavasti

   1. Hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) -positiivinen ja HBV-DNA ≥ 2000 cps/ml tai 500 IU/ml; HBsAg-negatiiviset, anti-HBc-positiiviset potilaat ovat suuressa riskissä HBV:n uudelleenaktivoitumiselle, jotka tarvitsevat estävää viruslääkitystä ennen syöpähoidon aloittamista
   2. Anti-HCV-vasta-ainepositiivinen ja HCV-RNA > normaalin yläraja paikkojen mukaan
   3. Anti-HIV-vasta-ainepositiivinen ja hallitsemattomia opportunistisia infektioita; anti-HIV-vasta-ainepositiivinen CD4+-määrällä < 350 solua/ul, joka vaatii HIV-hoitoa ennen syöpähoitoa; muut olosuhteet, jotka mahdollistavat samanaikaisen ART:n, mutta hoitoa ei siedetty ja että toksisuudet sekoitettiin tutkittavien lääkkeiden toksisuuksiin. Huomautus: Esimerkkejä lääkkeiden välisistä yhteisvaikutuksista, jotka vaikuttavat TY-2699a:n imeytymiseen, jakautumiseen, aineenvaihduntaan ja erittymiseen, on esitetty liitteissä 15.3 Esimerkkejä CYP450:een liittyvistä lääkkeistä/ruoasta.
9. Diagnosoitu interstitiaalinen keuhkosairaus oireilla tai ilman, sekä sairaudet, jotka voivat aiheuttaa keuhkotoksisuutta tai siihen liittyvää keuhkokuumetta TY-2699a:n käytön jälkeen, tai keuhkooireita, joiden tutkija katsoo olevan suuri interstitiaalisen keuhkosairauden riski. Huomautus: Potilaita, joilla on aiempi säteilykeuhkotulehdus, ei suljeta pois.
10. Aktiivinen maha-suolikanavan sairaus, jolla on merkittäviä oireita (esim. mahahaava, Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus, lyhyen suolen oireyhtymä) tai muita imeytymishäiriöitä, jotka vaikuttavat lääkkeen nauttimiseen, kuljettamiseen tai imeytymiseen.
11. Tunnettu/epäilty allergia TY-2699a:n tai sen analogien koostumukselle.
12. Raskaana olevat ja imettävät naiset.
13. Päätutkija katsoo, että potilas ei ole sopiva osallistumaan tähän tutkimukseen.