En studie av TY-2699a hos patienter med lokalt avancerade eller metastaserande solida tumörer

Inklusionskriterier:

1. Kunna ge skriftligt informerat samtycke godkänt av institutionell granskningsnämnd (IRB) eller oberoende etisk kommitté (IEC).
2. Ålder ≥18 år.
3. I eskaleringsstadiet ska patienter uppfylla följande kriterier vid screening:

1) Deltagare med lokalt avancerade eller metastaserande solida tumörer inklusive TNBC, ER+HER2-BC, äggstockscancer, småcellig lungcancer, kastratresistent prostatacancer (CRPC) eller PDAC med KRAS-mutant; Eller någon annan lokalt avancerad eller metastaserad solid tumör med bevis på avreglerad RB-väg baserat på tillgängliga molekylära testresultat och efter sponsorgranskning för att bekräfta kvalificering enligt tidigare molekylära analyser utförda i ett CLIA-certifierat eller likvärdigt laboratorium. (Obs: ① 0 % - 1 % av tumörcellerna uttrycker ER eller PR som negativa medan ≥ 1 % av tumörcellerna uttrycker ER eller PR som positiva på IHC-färgning, rekommenderat av ASCO/CAP guideline Update 2020; negativ HER2 definieras som IHC 0 eller 1+, eller IHC 2+ men bekräftas av den negativa ISH, rekommenderad av ASCO/CAP Guideline 2018; ② Gener av KRAS och andra biomarkörer kommer att detekteras av Polymerase Chain Reaction (PCR) eller Next-Generation Sequencing (NGS) ); 2) Patienter som har utvecklats med etablerade standardmedicinska anti-cancerterapier för en given tumörtyp eller har varit intoleranta mot sådan terapi, eller enligt utredarens uppfattning har ansetts vara olämpliga för en viss form av standardterapi av medicinska skäl.

4. I expansionsstadiet ska patienter uppfylla följande kriterier vid screening:

1)Kohort: TNBC-patienter som utvecklats på ≥ 2 tidigare behandlingslinjer och/eller andra solida tumörer kommer att få TY-2699a. ① Tidigare terapi kan vara av vilken karaktär som helst (kemoterapi, immunterapi, antiangiogenika, experimentell terapi, etc.); ② Histologiskt bekräftat bröstkarcinom som inte uttrycker ER, PR och HER2 (negativ ER och PR definieras som < 1 % tumörceller som uttrycker ER och PR på IHC-färgning, rekommenderat av ASCO/CAP Guideline Update 2020; negativ HER2 definieras som IHC färgning 0 eller 1+, eller IHC 2+ men bekräftad av negativ ISH, rekommenderad av ASCO/CAP Guideline 2018; negativ HER2 definieras som IHC 0 eller 1+, eller IHC 2+ men bekräftas av negativ ISH, rekommenderad av ASCO /CAP Guideline 2018); ③ Med eller utan BRCA-mutation.

5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1, och förväntad livslängd > 3 månader.

6. Förmåga att svälja intakt kapsel (utan att tugga, krossa eller öppna). 7. Minst 1 mätbar målskada enligt Response Evaluation Criteria i Solid Tumor Version 1.1 (RECIST v1.1, Bilagor 15.2 RECIST v1.1) fastställd av utredaren.

8. Alla akuta toxiska effekter (exklusive alopeci och neuropati associerade med tidigare platinabaserad läkemedelsbehandling) av någon tidigare terapi återhämtade sig till grad ≤1 baserat på NCI CTCAE v5.0.

9. Baslinjelaboratorieresultat som uppfyller följande krav: Absolut antal neutrofiler (ANC) ≥1500/mm3 (1,5×109/L) * Trombocyter ≥100 000/mm3 (100×109/L) * Hemoglobin > 90 g/L* Uppskattat kreatin clearance ≥55 mL/min+ Totalt serumbilirubin <1,5 × ULN <3,0 × ULN om känd Gilberts sjukdom Levertransaminaser (AST/ALAT) <2,5 × ULN; <5 × ULN om levermetastaser är närvarande ULN: övre normalgräns.

• Ingen blodtransfusion, blodprodukter eller hematopoetiska faktorer som G-CSF, erytropoietin eller albumin inom 14 dagar före första dosen.

  • Cockcroft-Gaults ekvation. 10. För kvinnliga patienter i fertil ålder bör serum- eller uringraviditetstestet inom 7 dagar innan behandlingen med TY-2699a påbörjas vara negativt.

    11. Manliga och kvinnliga patienter i fertil ålder måste gå med på att använda minst två metoder för högeffektivt preventivmedel efter att ha undertecknat ICF, under hela studien och fortgår i 90 dagar efter den sista dosen av TY-2699a-behandling vid upptrappningsstadiet eller för den märkta varaktighet av preventivmedel för det kombinerade godkända läkemedlet fulvestrant (t.ex. FASLODEX kräver ett års preventivmedel efter den sista dosen) eller PD-L1-antikropp (avgör ett varumärke som är godkänt i USA innan expansionsstadiet påbörjas) efter den sista dosen i expansionsstadiet.

    12. Villig och kapabel att följa alla aspekter av protokollet.

Exklusions kriterier:

1. Samtidigt deltagande i en annan interventionell klinisk prövning, såvida inte patienten under långvarig uppföljningsperiod.

2. Patienter med följande behandling:

   1. Mottogs genomgått en större operation (förutom mindre operation såsom blindtarmsinflammation, tumörbiopsi, etc.) inom 4 veckor före den första dosen.
   2. Fick benmärg (lika med bäckenområdet) eller omfattande strålbehandling inom 28 dagar före den första dosen; fick lokal strålbehandling (t.ex. strålbehandling från bröstryggen och revbenen) inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
   3. Fick starka CYP3A- och CYP2C8-inducerare/starka hämmare eller p-gp-glykoproteinhämmare inom 14 dagar före den första dosen (se bilagorna 15.3 Exempel på CYP450-relaterade läkemedel/mat).
   4. Historik med protonpumpshämmare (PPI) inom 4 dagar före den första dosen av TY-2699a; ELLER historia av histamin H2-blockerare inom 2 dagar före den första dosen av TY-2699a. Patienter som får och kräver fortsatt läkemedelsbehandling under studien med läkemedel som är kända för att förlänga QTc-intervallet eller som kan orsaka torsades de pointes.
   5. Tidigare exponering för CDK-hämmare från transkriptionell kinasfamilj, såsom CDK7- och CDK9-hämmarna SY-5609, CT-7001, Alvocidib, Dinaciclib, Seliciclib och SY-1365. Undantag: Tidigare exponering för CDK-hämmare i cellcykeln, såsom hämmare av CDK4 och CDK6 (dvs. palbociclib) är tillåten.
3. Historik med annan tidigare cancer (förutom skivepitel- eller basalcellscancer i huden, eller något in situ-karcinom som har avlägsnats fullständigt), som kräver behandling under de senaste 5 åren
4. Patienter med instabila hjärnmetastaser: Patienter med CNS-komplikationer som kräver akut neurokirurgisk behandling (t.ex. operation, etc.) (förutom när operationen är klar >7 dagar och biverkningar från komplikationer är ≤ grad 1); patienter som behöver glukokortikoider, mannitol eller diuretika i ekvivalenta doser större än 4 mg dexametason för att kontrollera symtom på hjärnmetastaser inom 14 dagar före den första studiedosen; patienter som har genomgått strålbehandling av hela hjärnan eller gammakniv inom 14 dagar före den första studiedosen; patienter med symtom på ryggmärgskompression från tumören. Obs: omvänt är patienter med stabil CNS-metastaser och de som är bortom behandlingsperioden på 14 dagar per protokoll berättigade till studien.
5. Epilepsi som behöver behandling; har en historia av missbruk av psykotropa substanser som inte kan avstå; har psykiska störningar (lyckad avstå måste gå minst 2 veckor utan att observera abstinensreaktioner).
6. Patienter som får långvarig systemisk immunsuppressiv behandling (≤10 mg/dag av prednison eller annan ekvivalent dos av kortikosteroidinhalation eller topikal administrering kan inkluderas).

7. Något av följande hjärtkriterier:

   1. Genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall (elektrokardiogramintervall mätt från början av QRS-komplexet till slutet av T-vågen) för hjärtfrekvens QTc > 470 ms erhållet från 3 elektrokardiogram, med hjälp av det härledda QTc-värdet från screeningklinikens elektrokardiogrammaskin.
   2. Alla kliniskt viktiga abnormiteter i rytm, ledning eller morfologi av viloelektrokardiogram (t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock, andra gradens hjärtblock, PR-intervall >250 msek). Alla faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmiska händelser såsom hjärtsvikt, hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom eller annan samtidig medicinering som är känd för att förlänga QT-intervallet under screening.
   3. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) <50%；
   4. Kliniskt signifikant hjärt-kärlsjukdom (antingen aktiv vid screening eller inom 6 månader före inskrivning): hjärtinfarkt, instabil angina, kranskärl/perifer artär bypasstransplantation, symtomatisk kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association Classification Class ≥II), cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack, stroke, symptomatisk bradykardi eller behov av antiarytmisk medicinering.
   5. Instabila patienter som kan påverka deras säkerhet eller överensstämmelse med studien, någon allvarlig eller okontrollerad systemisk sjukdom inklusive okontrollerat högt blodtryck (systoliskt blodtryck >160 mmHg, eller diastoliskt tryck >100 mmHg), okontrollerad diabetes (fastande plasmaglukos >10 mmol/L), aktiv blödning, allvarlig ögonsjukdom, svår psykos, nerv-, kärl- eller luftvägssjukdom.

8. Kända aktiva infektioner, inklusive humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV) och hepatit C-virus (HCV), med undantag för asymtomatiska kroniska HBV- eller HCV-bärare. Aktiva HBV-, HCV- eller HIV-infektioner definieras som

   1. Hepatit B ytantigen (HBsAg) positiv och HBV-DNA ≥ 2000 cps/ml eller 500 IE/ml; HBsAg-negativa, anti-HBc-positiva patienter löper hög risk för HBV-reaktivering som kräver suppressiv antiviral terapi innan cancerbehandling påbörjas
   2. Anti-HCV-antikroppspositiv och HCV-RNA > övre normalgräns definierad av platser
   3. Anti-HIV-antikropp positiv med okontrollerade opportunistiska infektioner; anti-HIV-antikropp positiv med CD4+-antal < 350 celler/uL som kräver HIV-behandling före cancerbehandlingen; andra tillstånd som tillåter samtidig ART men terapin tolererades inte och att toxiciteterna förväxlades med toxicitetsstudier. Obs! Exempel på läkemedelsinteraktioner som påverkar absorption, distribution, metabolism och utsöndring av TY-2699a visas i bilagorna 15.3. Exempel på CYP450-relaterade läkemedel/mat.
9. Diagnostiserad interstitiell lungsjukdom med eller utan symtom, såväl som tillstånd som kan orsaka lungtoxicitet eller relaterad lunginflammation efter användning av TY-2699a, eller lungsymtom som av utredaren bedöms ha hög risk att utveckla interstitiell lungsjukdom. Obs: Patienter med en historia av tidigare strålningspneumonit kommer inte att uteslutas.
10. Aktiv gastrointestinal sjukdom med betydande symtom (t.ex. magsår, Crohns sjukdom, ulcerös kolit, short gut syndrome) eller andra malabsorptionssyndrom som påverkar intag, transport eller absorption av läkemedlet.
11. Känd/misstänkt allergi mot sammansättningen av TY-2699a eller analogerna.
12. Gravida och ammande kvinnor.
13. Huvudutredaren anser att patienten inte är lämplig att delta i denna studie.