Badanie TY-2699a u pacjentów z miejscowo zaawansowanymi lub przerzutowymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

1. Być w stanie przedstawić pisemną świadomą zgodę zatwierdzoną przez instytucjonalną komisję rewizyjną (IRB) lub niezależną komisję etyczną (IEC).
2. Wiek ≥18 lat.
3. Na etapie eskalacji pacjenci powinni podczas badania przesiewowego spełniać następujące kryteria:

1) Uczestnicy z miejscowo zaawansowanymi lub przerzutowymi guzami litymi, w tym TNBC, ER+HER2-BC, rakiem jajnika, drobnokomórkowym rakiem płuc, rakiem prostaty opornym na kastrację (CRPC) lub PDAC z mutantem KRAS; Lub jakikolwiek inny lokalnie zaawansowany lub przerzutowy guz lity z dowodami na deregulację szlaku RB na podstawie dostępnych wyników badań molekularnych i po weryfikacji sponsora w celu potwierdzenia kwalifikowalności, jak określono na podstawie wcześniejszych testów molekularnych przeprowadzonych w laboratorium certyfikowanym przez CLIA lub równoważnym. (Uwaga: ① 0% - 1% komórek nowotworowych wykazujących ekspresję ER lub PR jako ujemne, podczas gdy ≥ 1% komórek nowotworowych wykazujących ekspresję ER lub PR daje wynik dodatni w barwieniu IHC, zgodnie z zaleceniami ASCO/CAP w aktualizacji wytycznych 2020; ujemny HER2 definiuje się jako IHC 0 lub 1+ lub IHC 2+, ale potwierdzone negatywnym wynikiem ISH, zalecane przez ASCO/CAP Guideline 2018; ② Geny KRAS i innych biomarkerów zostaną wykryte przez reakcję łańcuchową polimerazy (PCR) lub sekwencjonowanie nowej generacji (NGS) ); 2) Pacjenci, u których nastąpiła progresja w ramach ustalonych standardowych medycznych terapii przeciwnowotworowych dla danego typu nowotworu lub nie tolerują takiej terapii, lub w opinii badacza zostali uznani za niekwalifikujących się do określonej formy standardowej terapii ze względów medycznych.

4. Na etapie ekspansji pacjenci powinni podczas skriningu spełniać następujące kryteria:

1) Kohorta: Pacjenci z TNBC, u których wystąpiła progresja w ciągu ≥ 2 poprzednich linii leczenia i/lub z innymi guzami litymi, otrzymają TY-2699a. ① Wcześniejsza terapia może mieć dowolny charakter (chemioterapia, immunoterapia, antyangiogeniczność, terapia eksperymentalna itp.); ② Potwierdzony histologicznie rak piersi bez ekspresji ER, PR i HER2 (ujemne ER i PR definiuje się jako < 1% komórek nowotworowych wykazujących ekspresję ER i PR w barwieniu IHC, zalecane przez ASCO/CAP Guideline Update 2020; ujemny HER2 definiuje się jako IHC barwienie 0 lub 1+ lub IHC 2+ ale potwierdzone ujemnym wynikiem ISH, zalecane przez ASCO/CAP Guideline 2018; ujemny HER2 definiuje się jako IHC 0 lub 1+, lub IHC 2+, ale potwierdzone ujemnym wynikiem ISH, zalecane przez ASCO /Wytyczne WPR 2018); ③ Z lub bez mutacji BRCA.

5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 i oczekiwana długość życia > 3 miesiące.

6. Zdolność do połknięcia nienaruszonej kapsułki (bez żucia, kruszenia lub otwierania). 7. Co najmniej 1 mierzalna zmiana docelowa zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych wersja 1.1 (RECIST v1.1, załączniki 15.2 RECIST v1.1) określona przez badacza.

8. Wszystkie ostre efekty toksyczne (z wyłączeniem łysienia i neuropatii związanej z wcześniejszą terapią lekami opartymi na platynie) jakiejkolwiek wcześniejszej terapii powróciły do ​​stopnia ≤1 na podstawie NCI CTCAE v5.0.

9. Wyjściowe wyniki badań laboratoryjnych spełniające następujące wymagania: Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500/mm3 (1,5×109/l) * Płytki krwi ≥100 000/mm3 (100×109/l) * Hemoglobina > 90 g/l* Oszacowana kreatynina klirens ≥55 ml/min+ Całkowita bilirubina w surowicy <1,5 × GGN <3,0 × GGN, jeśli jest znana Choroba Gilberta Transaminazy wątrobowe (AST/ALT) <2,5 × GGN; <5 × GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby GGN: górna granica normy.

• Brak transfuzji krwi, produktów krwiopochodnych lub czynników hematopoetycznych, takich jak G-CSF, erytropoetyna lub albumina w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką.

  • Równanie Cockcrofta-Gaulta. 10. U pacjentek w wieku rozrodczym wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia TY-2699a powinien być ujemny.

    11. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie co najmniej dwóch wysoce skutecznych metod antykoncepcji od podpisania ICF, przez cały czas trwania badania i kontynuowane przez 90 dni po ostatniej dawce leczenia TY-2699a na etapie eskalacji lub do czas trwania antykoncepcji złożonego zatwierdzonego leku fulwestrantu (np. FASLODEX wymaga antykoncepcji jednego roku po ostatniej dawce) lub przeciwciała PD-L1 (decyduje marka zatwierdzona w USA przed rozpoczęciem fazy ekspansji) po ostatniej dawce na etapie ekspansji.

    12. Chęć i zdolność do przestrzegania wszystkich aspektów protokołu.

Kryteria wyłączenia:

1. Jednoczesny udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym, chyba że pacjent jest w długoterminowej obserwacji.

2. Pacjenci z następującym leczeniem:

   1. Otrzymał duży zabieg chirurgiczny (z wyjątkiem drobnych zabiegów chirurgicznych, takich jak zapalenie wyrostka robaczkowego, biopsja guza itp.) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki.
   2. Otrzymany szpik kostny (równy powierzchni miednicy) lub intensywna radioterapia w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką; otrzymali radioterapię miejscową (np. radioterapię kręgosłupa piersiowego i żeber) w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
   3. Otrzymywał silne induktory/silne inhibitory CYP3A i CYP2C8 lub inhibitory glikoproteiny p-gp w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki (patrz Załącznik 15.3 Przykłady leków/żywności związanych z CYP450).
   4. Historia inhibitorów pompy protonowej (PPI) w ciągu 4 dni przed pierwszą dawką TY-2699a; LUB historia blokerów histaminy H2 w ciągu 2 dni przed podaniem pierwszej dawki TY-2699a. Pacjenci, którzy otrzymują i wymagają kontynuacji terapii lekowej podczas badania lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc lub mogą powodować torsades de pointes.
   5. Wcześniejsza ekspozycja na inhibitory CDK z rodziny kinaz transkrypcyjnych, takie jak inhibitory CDK7 i CDK9 SY-5609, CT-7001, Alvocidib, Dinaciclib, Seliciclib i SY-1365. Wyjątek: Dozwolona jest wcześniejsza ekspozycja na inhibitory CDK cyklu komórkowego, takie jak inhibitory CDK4 i CDK6 (tj. palbociclib).
3. Historia innego wcześniejszego raka (z wyjątkiem raka płaskonabłonkowego lub raka podstawnokomórkowego skóry lub raka in situ, który został całkowicie usunięty), wymagającego leczenia w ciągu ostatnich 5 lat
4. Pacjenci z niestabilnymi przerzutami do mózgu: Pacjenci z powikłaniami OUN wymagającymi pilnego leczenia neurochirurgicznego (np. zabiegu chirurgicznego itp.) (z wyjątkiem sytuacji, gdy operacja jest zakończona > 7 dni, a działania niepożądane powikłań są ≤ 1. stopnia); pacjenci wymagający glikokortykosteroidów, mannitolu lub leków moczopędnych w równoważnych dawkach większych niż 4 mg deksametazonu w celu kontrolowania objawów przerzutów do mózgu w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanej; pacjenci, którzy przeszli radioterapię całego mózgu lub gamma knife w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanej; pacjentów z objawami ucisku rdzenia kręgowego przez guz. Uwaga: odwrotnie, do badania kwalifikują się pacjenci ze stabilnymi przerzutami do OUN oraz ci, u których okres wymywania leczenia wynosi 14 dni zgodnie z protokołem.
5. Padaczka wymagająca leczenia; posiadanie historii nadużywania substancji psychotropowych, która nie może powstrzymać się od abstynencji; mają zaburzenia psychiczne (skuteczna abstynencja musi minąć co najmniej 2 tygodnie bez zaobserwowania reakcji odstawiennej).
6. Pacjenci otrzymujący długotrwałą ogólnoustrojową terapię immunosupresyjną (można włączyć prednizon ≤10 mg/dobę lub inną równoważną dawkę kortykosteroidu podawanego wziewnie lub miejscowo).

7. Którekolwiek z poniższych kryteriów sercowych:

   1. Średni skorygowany spoczynkowy odstęp QT (odstęp w elektrokardiogramie mierzony od początku zespołu QRS do końca załamka T) dla częstości akcji serca QTc > 470 ms, uzyskany z 3 elektrokardiogramów, przy użyciu wartości QTc uzyskanej maszynowo z elektrokardiogramu w klinice przesiewowej.
   2. Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego elektrokardiogramu (np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia, blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia, odstęp PR >250 ms). Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, wywiad rodzinny w kierunku zespołu wydłużonego odstępu QT lub jakiekolwiek leki towarzyszące, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT podczas badań przesiewowych.
   3. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50%;
   4. Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa (aktywna podczas badania przesiewowego lub w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem): zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych, objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa ≥II wg klasyfikacji New York Heart Association), incydent naczyniowo-mózgowy lub przemijające napad niedokrwienny, udar, objawowa bradykardia lub konieczność zastosowania leków antyarytmicznych.
   5. Niestabilni pacjenci, którzy mogą mieć wpływ na ich bezpieczeństwo lub zgodność badania, każda poważna lub niekontrolowana choroba ogólnoustrojowa, w tym niekontrolowane wysokie ciśnienie krwi (ciśnienie skurczowe krwi >160 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe >100 mmHg), niekontrolowana cukrzyca (stężenie glukozy w osoczu na czczo >10 mmol/l), czynne krwawienie, ciężka choroba oczu, ciężka psychoza, choroba nerwów, naczyń lub układu oddechowego.

8. Znane aktywne infekcje, w tym zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), z wyjątkiem bezobjawowych przewlekłych nosicieli HBV lub HCV. Aktywne zakażenia HBV, HCV lub HIV definiuje się jako

   1. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) dodatni i HBV-DNA ≥ 2000 cps/ml lub 500 IU/ml; Pacjenci HBsAg-ujemni, anty-HBc-dodatni są narażeni na wysokie ryzyko reaktywacji HBV, którzy wymagają supresyjnej terapii przeciwwirusowej przed rozpoczęciem terapii przeciwnowotworowej
   2. Obecność przeciwciał anty-HCV i HCV-RNA > górna granica normy określona przez miejsca
   3. Obecność przeciwciał anty-HIV z niekontrolowanymi infekcjami oportunistycznymi; dodatnie przeciwciała anty-HIV z liczbą CD4+ < 350 komórek/ul, które wymagają leczenia HIV przed leczeniem nowotworu; inne warunki pozwalające na jednoczesną ART, ale terapia nie jest tolerowana i że toksyczność jest mylona z toksycznością badanego leku. Uwaga: Przykłady interakcji lek-lek, które wpływają na wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i wydalanie TY-2699a przedstawiono w Załącznikach 15.3 Przykłady leków/żywności związanych z CYP450.
9. Zdiagnozowana śródmiąższowa choroba płuc z objawami lub bez, a także stany, które mogą powodować toksyczność płucną lub powiązane zapalenie płuc po zastosowaniu TY-2699a lub objawy płucne uznane przez badacza za obarczone wysokim ryzykiem rozwoju śródmiąższowej choroby płuc. Uwaga: Pacjenci, u których w wywiadzie wystąpiło popromienne zapalenie płuc, nie zostaną wykluczeni.
10. Czynna choroba przewodu pokarmowego z istotnymi objawami (np. wrzód żołądka, choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, zespół krótkiego jelita) lub inne zespoły złego wchłaniania, które będą miały wpływ na przyjmowanie, transport lub wchłanianie leku.
11. Znana/podejrzewana alergia na skład TY-2699a lub analogów.
12. Kobiety w ciąży i karmiące piersią.
13. Główny Badacz uważa, że ​​pacjent nie nadaje się do udziału w tym badaniu.