Eine Studie zu TY-2699a bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Sie müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung vorzulegen, die vom Institutional Review Board (IRB) oder der unabhängigen Ethikkommission (IEC) genehmigt wurde.
2. Alter ≥18 Jahre.
3. In der Eskalationsphase sollten Patienten beim Screening die folgenden Kriterien erfüllen:

1) Teilnehmer mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren, einschließlich TNBC, ER+HER2-BC, Eierstockkrebs, kleinzelligem Lungenkrebs, kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPC) oder PDAC mit KRAS-Mutante; Oder jeder andere lokal fortgeschrittene oder metastasierte solide Tumor mit Anzeichen eines deregulierten RB-Signalwegs, basierend auf verfügbaren molekularen Testergebnissen und nach Prüfung durch den Sponsor, um die Eignung zu bestätigen, wie anhand vorheriger molekularer Tests festgestellt, die in einem CLIA-zertifizierten oder gleichwertigen Labor durchgeführt wurden. (Hinweis: ① 0 % – 1 % der Tumorzellen, die ER oder PR exprimieren, sind negativ, während ≥ 1 % der Tumorzellen, die ER oder PR exprimieren, bei der IHC-Färbung positiv sind, empfohlen durch ASCO/CAP-Richtlinien-Update 2020; negatives HER2 wird als IHC definiert 0 oder 1+ oder IHC 2+, aber bestätigt durch den negativen ISH, empfohlen durch die ASCO/CAP-Richtlinie 2018; ② Gene von KRAS und anderen Biomarkern werden durch die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) oder Next-Generation Sequencing (NGS) nachgewiesen. ); 2) Patienten, bei denen die Behandlung mit etablierten medizinischen Standardtherapien gegen Krebs bei einem bestimmten Tumortyp Fortschritte gemacht hat oder die eine solche Therapie nicht vertragen haben oder die nach Ansicht des Prüfarztes aus medizinischen Gründen als für eine bestimmte Form der Standardtherapie nicht geeignet erachtet wurden.

4. In der Expansionsphase sollten Patienten beim Screening die folgenden Kriterien erfüllen:

1) Kohorte: TNBC-Patienten, die unter ≥ 2 vorherigen Therapielinien Fortschritte gemacht haben und/oder andere solide Tumoren haben, erhalten TY-2699a. ① Die vorherige Therapie kann beliebiger Natur sein (Chemotherapie, Immuntherapie, Antiangiogenika, experimentelle Therapie usw.); ② Histologisch bestätigtes Brustkarzinom, das kein ER, PR und HER2 exprimiert (negatives ER und PR ist definiert als < 1 % Tumorzellen, die ER und PR bei der IHC-Färbung exprimieren, empfohlen durch ASCO/CAP Guideline Update 2020; negatives HER2 ist als IHC definiert). Färbung 0 oder 1+ oder IHC 2+, aber bestätigt durch den negativen ISH, empfohlen von ASCO/CAP Guideline 2018; negatives HER2 ist definiert als IHC 0 oder 1+, oder IHC 2+, aber bestätigt durch den negativen ISH, empfohlen von ASCO /CAP-Richtlinie 2018); ③ Mit oder ohne BRCA-Mutation.

5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 und Lebenserwartung > 3 Monate.

6. Fähigkeit, eine intakte Kapsel zu schlucken (ohne zu kauen, zu zerdrücken oder zu öffnen). 7. Mindestens 1 messbare Zielläsion gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumor Version 1.1 (RECIST v1.1, Anhänge 15.2 RECIST v1.1), bestimmt vom Prüfer.

8. Alle akuten toxischen Wirkungen (ausgenommen Alopezie und Neuropathie im Zusammenhang mit einer vorherigen medikamentösen Therapie auf Platinbasis) einer vorherigen Therapie erholten sich auf der Grundlage von NCI CTCAE v5.0 auf Grad ≤1.

9. Basislaborergebnisse, die die folgenden Anforderungen erfüllen: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500/mm3 (1,5×109/L) * Blutplättchen ≥100.000/mm3 (100×109/L) * Hämoglobin > 90 g/L* Geschätztes Kreatinin Clearance ≥55 ml/min+ Gesamtserumbilirubin <1,5 × ULN <3,0 × ULN, falls bekannt Gilbert-Krankheit Lebertransaminasen (AST/ALT) <2,5 × ULN; <5 × ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen ULN: Obergrenze normal.

• Keine Bluttransfusionen, Blutprodukte oder hämatopoetische Faktoren wie G-CSF, Erythropoietin oder Albumin innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis.

  • Cockcroft-Gault-Gleichung. 10. Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter sollte der Schwangerschaftstest im Serum oder Urin innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der TY-2699a-Behandlung negativ ausfallen.

    11. Männliche und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen der Anwendung von mindestens zwei Methoden der hochwirksamen Empfängnisverhütung zustimmen, beginnend mit der Unterzeichnung der ICF, während der gesamten Studie und fortgesetzt für 90 Tage nach der letzten Dosis der TY-2699a-Behandlung in der Eskalationsphase oder für die gekennzeichnete Phase Dauer der Empfängnisverhütung des kombinierten zugelassenen Arzneimittels Fulvestrant (z. B. erfordert FASLODEX eine einjährige Empfängnisverhütung nach der letzten Dosis) oder des PD-L1-Antikörpers (wird vor Beginn der Expansionsphase über eine in den USA zugelassene Marke entschieden) nach der letzten Dosis in der Expansionsphase.

    12. Bereit und in der Lage, alle Aspekte des Protokolls einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie, es sei denn, der Patient befindet sich in einer langfristigen Nachbeobachtungszeit.

2. Patienten mit folgender Behandlung:

   1. Wurde innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis einer größeren Operation unterzogen (mit Ausnahme kleinerer Operationen wie Blinddarmentzündung, Tumorbiopsie usw.).
   2. innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis Knochenmark (entsprechend der Fläche des Beckens) oder eine umfassende Strahlentherapie erhalten haben; erhielten innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine lokale Strahlentherapie (z. B. Strahlentherapie der Brustwirbelsäule und der Rippen).
   3. Innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis starke CYP3A- und CYP2C8-Induktoren/starke Inhibitoren oder p-gp-Glykoprotein-Inhibitoren erhalten (siehe Anhänge 15.3 Beispiele für CYP450-bezogene Medikamente/Lebensmittel).
   4. Vorgeschichte von Protonenpumpenhemmern (PPIs) innerhalb von 4 Tagen vor der ersten Dosis von TY-2699a; ODER Vorgeschichte von Histamin-H2-Blockern innerhalb von 2 Tagen vor der ersten Dosis von TY-2699a. Patienten, die während der Studie eine medikamentöse Therapie mit Arzneimitteln erhalten und fortsetzen müssen, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern oder Torsades de pointes verursachen können.
   5. Vorherige Exposition gegenüber CDK-Inhibitoren der Transkriptionskinase-Familie, wie den CDK7- und CDK9-Inhibitoren SY-5609, CT-7001, Alvocidib, Dinaciclib, Seliciclib und SY-1365. Ausnahme: Eine vorherige Exposition gegenüber Zellzyklus-CDK-Inhibitoren wie CDK4- und CDK6-Inhibitoren (z. B. Palbociclib) ist zulässig.
3. Vorgeschichte anderer Krebserkrankungen (mit Ausnahme von Plattenepithelkarzinomen oder Basalzellkarzinomen der Haut oder In-situ-Karzinomen, die vollständig reseziert wurden), die innerhalb der letzten 5 Jahre eine Therapie erforderten
4. Patienten mit instabilen Hirnmetastasen: Patienten mit ZNS-Komplikationen, die dringend eine neurochirurgische Behandlung erfordern (z. B. eine Operation usw.) (außer wenn die Operation länger als 7 Tage abgeschlossen ist und die Nebenwirkungen von Komplikationen ≤ Grad 1 sind); Patienten, die Glukokortikoide, Mannitol oder Diuretika in äquivalenten Dosen von mehr als 4 mg Dexamethason benötigen, um die Symptome von Hirnmetastasen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studiendosis zu kontrollieren; Patienten, die sich innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studiendosis einer Ganzhirnbestrahlung oder einem Gammamesser unterzogen haben; Patienten mit Symptomen einer Rückenmarkskompression durch den Tumor. Hinweis: Umgekehrt sind Patienten mit stabiler ZNS-Metastasierung und Patienten, die sich nach der Auswaschphase der Behandlung von 14 Tagen gemäß Protokoll befinden, für die Studie geeignet.
5. Behandlungsbedürftige Epilepsie; eine Vorgeschichte des Missbrauchs psychotroper Substanzen haben, die nicht enthalten sein kann; an psychischen Störungen leiden (bei erfolgreicher Abstinenz müssen mindestens 2 Wochen vergehen, ohne dass eine Entzugsreaktion beobachtet wird).
6. Patienten, die eine langfristige systemische Immunsuppressivum-Therapie erhalten (≤ 10 mg/Tag Prednison oder eine andere äquivalente Dosis einer Kortikosteroid-Inhalation oder topischen Verabreichung, können eingeschlossen werden).

7. Eines der folgenden Herzkriterien:

   1. Mittleres korrigiertes Ruhe-QT-Intervall (Elektrokardiogramm-Intervall, gemessen vom Einsetzen des QRS-Komplexes bis zum Ende der T-Welle) für Herzfrequenz-QTc > 470 ms, ermittelt aus 3 Elektrokardiogrammen unter Verwendung des vom Screening-Klinik-Elektrokardiogrammgerät abgeleiteten QTc-Werts.
   2. Alle klinisch wichtigen Anomalien im Rhythmus, der Reizleitung oder der Morphologie des Ruhe-Elektrokardiogramms (z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades, PR-Intervall > 250 ms). Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese eines Long-QT-Syndroms oder Begleitmedikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall während des Screenings verlängern.
   3. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50 %;
   4. Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung (entweder aktiv beim Screening oder innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung): Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Koronar-/periphere Arterien-Bypass-Transplantation, symptomatische Herzinsuffizienz (New York Heart Association Classification Class ≥II), zerebrovaskulärer Unfall oder vorübergehend ischämischer Anfall, Schlaganfall, symptomatische Bradykardie oder Bedarf an Antiarrhythmika.
   5. Instabile Patienten, die ihre Sicherheit oder die Einhaltung der Studie beeinträchtigen können, jede schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankung, einschließlich unkontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck > 160 mmHg oder diastolischer Druck > 100 mmHg), unkontrollierter Diabetes (Nüchtern-Plasmaglukose > 10 mmol/L), aktive Blutung, schwere Augenerkrankung, schwere Psychose, Nerven-, Gefäß- oder Atemwegserkrankung.

8. Bekannte aktive Infektionen, einschließlich Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV) und dem Hepatitis-C-Virus (HCV), außer bei asymptomatischen chronischen HBV- oder HCV-Trägern. Aktive HBV-, HCV- oder HIV-Infektionen werden definiert als

   1. Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) positiv und HBV-DNA ≥ 2000 cps/ml oder 500 IU/ml; Bei HBsAg-negativen, Anti-HBc-positiven Patienten besteht ein hohes Risiko einer HBV-Reaktivierung, die vor Beginn der Krebstherapie eine supprimierende antivirale Therapie benötigen
   2. Anti-HCV-Antikörper positiv und HCV-RNA > oberer, durch die Standorte definierter Normalwert
   3. Anti-HIV-Antikörper positiv mit unkontrollierten opportunistischen Infektionen; Anti-HIV-Antikörper-positiv mit einer CD4+-Zahl < 350 Zellen/µL, die vor der Krebsbehandlung eine HIV-Therapie erfordert; andere Erkrankungen, die eine gleichzeitige ART erlauben, die Therapie jedoch nicht vertragen wird und dass die Toxizitäten mit den Toxizitäten von Prüfpräparaten verwechselt werden. Hinweis: Beispiele für Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln, die die Absorption, Verteilung, den Metabolismus und die Ausscheidung von TY-2699a beeinflussen, finden Sie im Anhang 15.3 Beispiele für CYP450-bezogene Arzneimittel/Lebensmittel.
9. Diagnostizierte interstitielle Lungenerkrankung mit oder ohne Symptome sowie Zustände, die nach der Anwendung von TY-2699a Lungentoxizität oder damit verbundene Lungenentzündung verursachen können, oder Lungensymptome, bei denen nach Einschätzung des Prüfarztes ein hohes Risiko für die Entwicklung einer interstitiellen Lungenerkrankung besteht. Hinweis: Patienten mit einer früheren Strahlenpneumonitis in der Vorgeschichte werden nicht ausgeschlossen.
10. Aktive Magen-Darm-Erkrankung mit erheblichen Symptomen (z. B. Magengeschwür, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Kurzdarmsyndrom) oder anderen Malabsorptionssyndromen, die sich auf die Einnahme, den Transport oder die Aufnahme des Arzneimittels auswirken.
11. Bekannte/vermutete Allergie gegen die Zusammensetzung von TY-2699a oder die Analoga.
12. Schwangere und stillende Frauen.
13. Der leitende Prüfarzt ist der Ansicht, dass der Patient nicht für die Teilnahme an dieser Studie geeignet ist.