LINNOVATEL：用于软组织肉瘤的 Lurbinectedin、Ipilimumab 和 Nivolumab (LINNOVATE)
LINNOVATE：使用 LURBINECTEDIN 联合 IPILIMUMAB 和 NIVOLUMAB 治疗晚期软组织肉瘤的安全性/有效性的 1/2 期研究
研究概览
详细说明
这是一项开放标签、寻求剂量的 1/2 期研究，使用递增剂量的 LURBINECTEDIN 静脉内给药，固定剂量的 IPILIMUMAB 和 NIVOLUMAB 静脉内给药。
I. 剂量递增研究的第 1 阶段：该研究将采用标准的“三人队列”设计（Storer，1989）。 三名参与者分别接受 2 个递增剂量水平的治疗。 如果在每个剂量水平的三名最初登记的参与者之一中观察到 DLT，将登记另外 3 名参与者。 如果一个剂量水平的第三名参与者在研究 6 周后没有发生 DLT，则将开放注册以升级到下一个最高计划剂量水平。 DLT 窗口总共为 6 周。 MTD 被定义为 lurbinectedin 的最高安全耐受剂量，其中不超过一名参与者经历了 DLT，下一个更高的剂量水平至少有两名参与者经历了 DLT。
剂量递增研究的参与者可以继续以指定的剂量水平进行治疗，直到出现疾病进展或不可接受的毒性或最长治疗一年（最多 18 剂 LURBINECTEDIN、26 剂 NIVOLUMAB 和 5 剂IPILIMUMAB）。 不会发生参与者内部剂量递增。
IPILIMUMAB 的剂量：1 mg/kg IV 超过 30 分钟。 q 12 周，从首次给予 LURBINECTEDIN 后 2 周开始，直至疾病进展或不可接受的毒性，最多 5 剂
NIVOLUMAB 的剂量：3 mg/kg 超过 30 分钟。 q 2 周，从首次给予 LURBINECTEDIN 后 2 周开始，直至疾病进展或不可接受的毒性，最多 26 剂
LURBINECTEDIN 的剂量：每隔 60 分钟，每 3 周增加 LURBINECTEDIN IV 的剂量，最多 18 剂：
LURBINECTEDIN # 分。 剂量水平 剂量，mg/m2 Max.Volume/24 hrs
每 3 周 3-6 I 2.6 1000 毫升 每 3 周 3-6 II 3.2 1000 毫升
在所有受试者完成 6 周的 DLT 期并且对所有临床和实验室数据进行评估之前，不会进行剂量递增。 在确定最大耐受剂量 (MTD) 或最大给药剂量 (MAD) 之前，不会进行第二阶段研究。
由于研究药物相关毒性以外的原因而未完成 DLT 期的参与者将在同一剂量队列中被替换。 根据主要研究者/发起人的判断，可以在达到 MTD 之前停止剂量递增。 在这种情况下，可以根据 LURBINECTEDIN 的标准剂量 3.2 mg/m2 选择 MAD。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Erlinda M Gordon, MD
- 电话号码：310-552-9999
- 邮箱：egordon@sarcomaoncology.com
研究联系人备份
- 姓名：Victoria Chua-Alcala, MD
- 电话号码：310-552-9999
- 邮箱：vchua@sarcomaoncology.com
学习地点
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California
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Santa Monica、California、美国、90403
- 招聘中
- Sarcoma Oncology Research Center
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接触：
- Victoria Chua, MD
- 电话号码：310-552-9999
-
接触：
- Erlinda M Gordon, MD
- 电话号码：310-552-9999
- 邮箱：egordon@sarcomaoncology.com
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副研究员：
- Sant P Chawla, MD
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副研究员：
- Steven Wong, MD
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副研究员：
- Doris Quon, MD
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首席研究员：
- Erlinda M Gordon, MD
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副研究员：
- Ania Moradkhani, NP
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
个人必须符合所有纳入标准才有资格参与研究，如下所示：
- 男性或女性 ≥ 18 岁
- 局部晚期不可切除或转移性软组织肉瘤的病理证实诊断
- 对于研究的第 1 阶段部分，将仅招募之前接受过治疗的参与者。 对于研究的第 2 阶段部分，将招募以前未接受过治疗的参与者。
- 能够理解研究的目的和风险，并签署了由主要研究者的 IRB/伦理委员会批准的书面知情同意书并注明日期
- 愿意在研究期间遵守所有研究程序和可用性。
- RECIST v1.1 可测量疾病
- ECOG 体能状态 ≤ 1
至少3个月的预期寿命
- 可接受的肝功能：胆红素 < 正常上限的 1.5 倍（ULN；吉尔伯特综合征患者除外，其总胆红素水平必须 < 3.0 ULN）；
- AST (SGOT)、ALT (SGPT) 和碱性磷酸酶 < 3 x ULN（如果有肝转移，则 < 5 x ULN）
- 可接受的肾功能：肌酐 < ULN 的 1.5 倍或 > 60 mL/min（使用 Cockcroft Gault 公式）
- 可接受的血液学状态（没有血液学支持，例如 研究药物首次给药后 21 天内的生长因子或输血）：ANC >= 1500 个细胞/μL；血小板计数 >= 100,000/μL；血红蛋白 >= 9.0 克/分升；正常 PT、PTT、INR
- 所有有生育能力的女性都必须进行阴性妊娠试验，并且所有受试者必须同意与其伴侣一起使用高效的避孕方法（手术绝育或使用避孕套或隔膜与杀精剂凝胶或宫内节育器结合使用的屏障避孕）从进入研究到最后一次给药后女性为 5 个月，男性为 7 个月。
排除标准：
所有在基线时符合任何排除标准的个人都将被排除在研究参与之外，如下所示：
- 具有未经治疗的 CNS 转移的受试者。 如果 CNS 转移已得到充分治疗并且在治疗开始前至少 2 周神经功能恢复到基线（与 CNS 治疗相关的残留体征或症状除外），则受试者符合资格。 此外，在治疗开始前至少 2 周，受试者必须停用皮质类固醇，或每天服用稳定剂量或递减剂量 <10 mg 泼尼松（或等效物）。
- 患有癌性脑膜炎的受试者
- 进入研究前 2 周内接受放射治疗、靶向治疗或其他抗肿瘤治疗的抗癌治疗。 进入研究前 21 天内接受化学疗法的抗癌治疗。
- 在进入研究前 14 天内参加过研究性药物或器械研究的受试者
- 怀孕或哺乳的女性
- 出于任何原因不愿意或不能遵守研究方案
- 同时或先前使用抗 CTLA4 或抗 PD-1 抑制剂进行免疫治疗
- 试验入组后 4 周内用于预防传染病的非肿瘤疫苗疗法
- 自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎、系统性进行性硬化症（硬皮病）、系统性红斑狼疮、自身免疫性血管炎和被认为是自身免疫性起源的运动神经病（例如 吉兰-巴利综合征）
- 全身免疫抑制，包括伴有或不伴有 AIDS 的 HIV 阳性状态
- 皮疹（牛皮癣、湿疹）影响 > 25% 的体表面积
- 炎症性肠病（克罗恩病或溃疡性结肠炎）
- 试验入组后 4 周内持续或不受控制的腹泻
- 试验入组后 6 个月内近期有急性憩室炎、腹腔脓肿或胃肠道梗阻病史，这些都是肠穿孔的已知危险因素
- 患有充血性心力衰竭或近期心脏事件的参与者
- 严重或不受控制的全身性疾病或任何其他并发疾病（包括精神病）的证据，在主要研究者或副研究者看来，参与者不希望参加试验或会危及试验的依从性
- 乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的任何阳性检测表明急性或慢性感染
- 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测阳性史或已知的获得性免疫缺陷综合症 (AIDS)。
- 目前、活跃或既往有严重酗酒史
- 垂体内分泌病
- 肾上腺功能不全或过多
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：使用 lurbinectedin、ipilimumab 和 nivolumab 治疗晚期软组织肉瘤的 1/2 期研究
这是一项开放标签、寻求剂量的 1/2 期研究，使用递增剂量的 LURBINECTEDIN 静脉内给药，固定剂量的 IPILIMUMAB 和 NIVOLUMAB 静脉内给药。 I. 剂量递增研究的第 1 阶段：该研究将采用标准的“三人队列”设计（Storer，1989）。 II. 研究的第 2 阶段：在剂量递增完成后，另外 28-34 名先前未接受过治疗的参与者将接受 MTD 的 LURBINECTEDIN 和固定剂量的 IPILIMUMAB 和 NIVOLUMAB，以评估更多参与者的总体安全性和潜在疗效。 |
这是一项开放标签、寻求剂量的 1/2 期研究，使用递增剂量的 LURBINECTEDIN 静脉内给药，固定剂量的 IPILIMUMAB 和 NIVOLUMAB 静脉内给药。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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最大耐受剂量
大体时间：6个月
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最大耐受剂量 (MTD) 定义为 lurbinectedin 的最高安全耐受剂量，其中不超过一名参与者经历了剂量限制性毒性 (DLT)，下一个更高剂量水平至少有两名参与者经历了 DLT。
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6个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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客观反应率
大体时间：24个月
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达到完全缓解和部分缓解的患者人数除以完成至少一个治疗周期并进行了后续计算机断层扫描 (CT) 扫描的患者人数
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24个月
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6 个月无进展生存期
大体时间：12个月
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患者在疾病（例如癌症）治疗期间和之后与疾病共存但病情没有恶化的时间长度。
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12个月
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总生存期
大体时间：36个月
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从诊断日期或开始治疗某种疾病（例如癌症）之日起，被诊断患有该疾病的患者仍然存活的时间长度。
我
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36个月
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反应与循环肿瘤 DNA 的相关性
大体时间：36个月
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反应与循环肿瘤 DNA 的相关性
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36个月
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Erlinda M Gordon, MD、Sarcoma Oncology Research Center
出版物和有用的链接
一般刊物
- Gordon EM, Sankhala KK, Chawla N, Chawla SP. Trabectedin for Soft Tissue Sarcoma: Current Status and Future Perspectives. Adv Ther. 2016 Jul;33(7):1055-71. doi: 10.1007/s12325-016-0344-3. Epub 2016 May 27.
- Gordon EM, Chawla SP, Tellez WA, Younesi E, Thomas S, Chua-Alcala VS, Chomoyan H, Valencia C, Brigham DA, Moradkhani A, Quon D, Srikureja A, Wong SG, Tseng W, Federman N. SAINT: A Phase I/Expanded Phase II Study Using Safe Amounts of Ipilimumab, Nivolumab and Trabectedin as First-Line Treatment of Advanced Soft Tissue Sarcoma. Cancers (Basel). 2023 Jan 31;15(3):906. doi: 10.3390/cancers15030906.
- Belgiovine C, Bello E, Liguori M, Craparotta I, Mannarino L, Paracchini L, Beltrame L, Marchini S, Galmarini CM, Mantovani A, Frapolli R, Allavena P, D'Incalci M. Lurbinectedin reduces tumour-associated macrophages and the inflammatory tumour microenvironment in preclinical models. Br J Cancer. 2017 Aug 22;117(5):628-638. doi: 10.1038/bjc.2017.205. Epub 2017 Jul 6.
- Cespedes MV, Guillen MJ, Lopez-Casas PP, Sarno F, Gallardo A, Alamo P, Cuevas C, Hidalgo M, Galmarini CM, Allavena P, Aviles P, Mangues R. Lurbinectedin induces depletion of tumor-associated macrophages, an essential component of its in vivo synergism with gemcitabine, in pancreatic adenocarcinoma mouse models. Dis Model Mech. 2016 Dec 1;9(12):1461-1471. doi: 10.1242/dmm.026369. Epub 2016 Oct 20.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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