伊沙妥昔单抗皮下注射联合硼替佐米、来那度胺和地塞米松治疗初诊不适合移植的多发性骨髓瘤的多中心2期研究

纳入标准：

1. 必须能够理解并自愿签署知情同意书
2. 必须能够遵守研究访问时间表和其他协议要求
3. 患者能够吞咽各种口服治疗
4. 预期寿命 > 6 个月
5. 受试者，男性或女性，必须至少 ≥ 65 岁

6. 必须有新诊断的多发性骨髓瘤需要治疗（SLiM CRAB 标准）（见附录 18.2） 6.1。 骨髓中的单克隆浆细胞≥10% 或存在活检证实的浆细胞瘤 6.2。 国际骨髓瘤工作组修订的多发性骨髓瘤诊断标准

   骨髓瘤定义事件：

   • 可归因于潜在的浆细胞增殖性疾病的终末器官损伤的证据，特别是： • 高钙血症：血清钙 >0.25 毫摩尔/升（>1 毫克/分升）高于正常上限或 >2.75 毫摩尔/升（ >11 mg/dL) • 肾功能不全：肌酐清除率≤40 mL/min† 或血清肌酐≥177 μmol/L (≥2 mg/dL)

     †通过验证方程测量或估计

   • 贫血：血红蛋白值低于正常下限≥20g/L，或血红蛋白值≤100g/L

   • 骨病变：骨骼 X 线摄影、CT 或 PET-CT 显示一处或多处溶骨性病变‡

     • 如果骨髓中的克隆性浆细胞少于 10%，则需要有一处以上的骨病变才能与骨髓受累最小的孤立性浆细胞瘤相鉴别

   • 以下任何一种或多种恶性肿瘤生物标志物：

     • 克隆骨髓浆细胞百分比* ≥60%
     • 受累/未受累血清游离轻链比值≥100
     • MRI 研究显示 >1 个局灶性病变（每个局灶性病变的大小必须为 5 毫米或更大。）

7. 必须患有以下任何一项定义的可测量疾病：

   血清单克隆副蛋白（M-蛋白）水平≥5 g/L或尿液M-蛋白水平≥200 mg/24小时；或 血清免疫球蛋白游离轻链≥100 mg/L 且血清免疫球蛋白 kappa lambda 游离轻链比率异常（任何方法）*

   * 同一患者的研究必须使用相同的方法。

8. 必须不符合移植资格 8.1。 新诊断且不被认为是 SCT 大剂量化疗的候选者。 8.2. 受试者的查尔森合并症指数必须≤1 8.3。 心电图≤2

9. 足够的骨髓功能，记录在 72 小时内且在首次摄入研究产品 (C1J1) 前 72 小时未输血且无生长因子支持（一周），定义为：

   • 绝对中性粒细胞 ≥ 1 x109/L，
   • 未输注的血小板计数 ≥ 75 x109/L，
   • 血红蛋白≥8.5 克/分升。

10. 在第一次摄入研究产品 (C1J1) 之前一周内记录到足够的器官功能，定义为：

    • 血清总胆红素 < 正常上限 (ULN) 的 2 倍，
    • 肌酐清除率 ≥ 30ml/min 用 MDRD 公式计算，
    • 血清 SGOT/AST 或 SGPT/ALT < 正常上限 (ULN) 的 3 倍。
11. 隶属于法国社会保障体系或同等机构的人
12. 与孕妇或有生育能力的女性发生性关系的男性必须同意在研究期间和研究后至少 5 个月内使用屏障避孕方法，例如使用杀精子泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂的避孕套最后一剂治疗，即使他已经进行了输精管结扎术。

13. 如果女性参与者没有怀孕，没有母乳喂养，并且至少满足以下条件之一，则有资格参加：

    13.1. 不是有生育能力的女性 或 13.2。 一名 FCBP* 必须在开始研究药物治疗前 10 - 14 天内和在每个研究治疗周期前的 24 小时内再次进行血清或尿液妊娠试验，灵敏度至少为 25 mIU/mL。

    FCBP* 必须理解并同意继续禁欲异性性交或同时不间断地使用 2 种可靠有效的避孕方法（一种非常有效的方法和一种有效的附加方法）：

    13.2.1。 在开始实验性治疗前至少 28 天，13.2.2。 在整个实验治疗期间，13.2.3。 在剂量中断期间，13.2.4。 并且在最后一剂实验性治疗后至少持续 5 个月。

14. 所有患者必须了解并接受遵守来那度胺妊娠预防计划的条件

排除标准 ：

1. 受试者被诊断为原发性系统性淀粉样变性、意义未明的单克隆丙种球蛋白病或冒烟型多发性骨髓瘤。
2. 受试者被诊断患有瓦尔登斯特伦氏病，或存在 IgM M 蛋白但无克隆性浆细胞浸润伴溶骨性病变的其他病症。
3. 受试者之前或当前接受过多发性骨髓瘤的全身治疗或 SCT，但在治疗前紧急使用短期疗程（相当于地塞米松 40 mg/天，最多 4 天）的皮质类固醇除外。
4. 在纳入研究治疗之前，受试者在 3 年内（恶性肿瘤的诊断日期）有持续恶性肿瘤（多发性骨髓瘤除外）的病史（例外情况是恶性肿瘤被认为在 3 年内治愈且复发风险极小，即使患者接受治疗）。

5. 受试者在研究治疗的 7 天内接受过放射治疗*

   * 除非出于镇痛原因或患者存在功能风险。

6. 受试者在研究治疗的 7 天内进行过血浆置换 *

   * 除非患者疾病在血浆置换后仍可测量（纳入标准 n°6）。

7. 受试者表现出多发性骨髓瘤脑膜受累的临床症状。
8. 已知对人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病史呈血清反应阳性。
9. 已知患有乙型肝炎活动性或不受控制的感染（HBsAg 和/或 HBV DNA 阳性）
10. 已知患有丙型肝炎活动性感染（HCV RNA 阳性和抗-HCV 阴性）
11. 研究者认为受试者有任何具有临床意义的医学或精神状况或疾病（例如，不受控制的糖尿病、急性弥漫性浸润性肺病），会使患者面临过度风险或可能干扰研究结果的依从性或解释。
12. 受试者患有活动性全身感染和严重感染，需要使用肠胃外抗生素进行治疗。

13. 受试者患有具有临床意义的心脏病，包括：

    • 研究治疗前 6 个月内发生心肌梗死，或与心脏功能相关或影响心脏功能的不稳定或不受控制的疾病/病症（例如，不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭，纽约心脏协会 III-IV 级）

    • 不受控制的心律失常（美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 [NCI CTCAE] 第 5 版 ≥2 级）或有临床意义的 ECG 异常或 LVEF < 40 % 14. 受试者已知对类固醇、甘露醇、预胶化淀粉、硬脂酰富马酸钠、组氨酸（作为碱和盐酸盐）、精氨酸盐酸盐、泊洛沙姆 188、蔗糖或任何其他不适合研究干预的成分过敏、过敏或不耐受使用类固醇和 H2 阻滞剂进行术前用药，或禁止使用这些药物、单克隆抗体或人类蛋白质或其赋形剂进行进一步治疗（请参阅各自的包装说明书或研究者手册）。

      15. 已知超敏反应，对其中一种研究产品（isatuximab、来那度胺、硼替佐米）、地塞米松、硼或其中一种赋形剂过敏。 对绷带或粘合剂（丙烯酸）过敏。

      16.急性弥漫性浸润性肺病、心包疾病 17. 受试者患有浆细胞白血病（根据世界卫生组织 [WHO] 标准：外周血中≥20% 的细胞绝对浆细胞计数超过 2 × 109/L）或 POEMS 综合征（多发性神经病、器官肿大、内分泌病、单克隆蛋白和皮肤变化）。

      18. 已知或怀疑受试者无法遵守研究方案（例如，由于酒精中毒、药物依赖或心理障碍）。 受试者有任何条件，在研究者看来，参与不会符合受试者的最大利益（例如，损害健康）或可能阻止、限制或混淆协议规定的评估。 受试者正在服用任何违禁药物。

      19.受试者在研究治疗前2周内进行过大手术或手术未完全康复，不包括与骨髓瘤相关的手术。

      20.受试者在研究干预开始前 14 天或研究药物的 5 个半衰期（以较长者为准）内接受了研究药物（包括研究疫苗），或在研究治疗前 4 周内使用了侵入性研究医疗器械，或目前正在参加一项介入调查研究。

      21. CSP 第 L1121-5 至 L1121-8 条中提及的人员 22. 受试者有深静脉血栓形成和肺栓塞所需预防措施的禁忌症。

      23. 可能显着改变口服药物吸收的胃肠道疾病的发病率。