Multicenter fase 2-onderzoek naar subcutaan isatuximab plus bortezomib, lenalidomide en dexamethason bij de behandeling van nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom dat niet in aanmerking komt voor transplantatie

Inclusiecriteria:

1. Moet een geïnformeerd toestemmingsformulier kunnen begrijpen en vrijwillig kunnen ondertekenen
2. Moet zich kunnen houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten
3. Patiënt in staat om de verschillende orale behandelingen te slikken
4. Levensverwachting > 6 maanden
5. Proefpersoon, man of vrouw, moet minimaal ≥ 65 jaar oud zijn

6. Moet een nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom hebben waarvoor therapie nodig is (SLiM CRAB-criteria) (zie bijlage 18.2) 6.1. Monoklonale plasmacellen in het beenmerg ≥10% of aanwezigheid van een biopsie bewezen plasmacytoom 6.2. Herziene diagnostische criteria van de International Myeloma Working Group voor multipel myeloom

   Myeloom bepalende gebeurtenissen:

   • Bewijs van eindorgaanschade die kan worden toegeschreven aan de onderliggende proliferatiestoornis van plasmacellen, met name: • Hypercalciëmie: serumcalcium >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) hoger dan de bovengrens van normaal of >2,75 mmol/L ( >11 mg/dL) • Nierinsufficiëntie: creatinineklaring ≤40 ml per min† of serumcreatinine ≥177 μmol/L (≥2 mg/dL)

     †Gemeten of geschat door gevalideerde vergelijkingen

   • Bloedarmoede: hemoglobinewaarde van ≥ 20 g/L onder de ondergrens van normaal, of hemoglobinewaarde ≤100 g/L

   • Botlaesies: een of meer osteolytische laesies op skeletradiografie, CT of PET-CT ‡

     • Als het beenmerg minder dan 10% klonale plasmacellen bevat, is meer dan één botlaesie vereist om onderscheid te maken met een solitair plasmacytoom met minimale betrokkenheid van het merg

   • Een of meer van de volgende biomarkers van maligniteit:

     • Klonaal percentage beenmergplasmacellen* ≥60%
     • Verhouding betrokken/niet-betrokken serumvrije lichte keten ≥100
     • >1 focale laesie in MRI-onderzoeken (elke focale laesie moet 5 mm of groter zijn.)

7. Moet een meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd door een van de volgende:

   Serum monoklonaal paraproteïne (M-proteïne) niveau ≥5 g/L of urine M-proteïne niveau ≥200 mg/24 uur; of Serum immunoglobuline vrije lichte keten ≥100 mg/L en abnormale serum immunoglobuline kappa lambda vrije lichte keten ratio (elke methode)*

   * Voor een bepaalde patiënt moet tijdens het onderzoek dezelfde methode worden gebruikt.

8. Moet in aanmerking komen voor niet-transplantatie 8.1. Nieuw gediagnosticeerd en niet beschouwd als kandidaat voor hooggedoseerde chemotherapie met SCT. 8.2. Proefpersoon moet Charlson-comorbiditeitsindex ≤1 8,3 hebben. ECOG ≤2

9. Adequate beenmergfunctie, gedocumenteerd binnen 72 uur en zonder transfusie 72 uur voorafgaand aan de eerste inname van het onderzoeksgeneesmiddel (C1J1) zonder groeifactorondersteuning (één week), gedefinieerd als:

   • Absolute neutrofielen ≥ 1 x109/L,
   • Niet-getransfundeerd aantal bloedplaatjes ≥ 75 x109/L,
   • Hemoglobine ≥8,5 g/dl.

10. Adequate orgaanfunctie gedocumenteerd binnen een week voorafgaand aan de eerste inname van het onderzoeksproduct (C1J1), gedefinieerd als:

    • Serum totaal bilirubine < 2x bovengrens van normaal (ULN),
    • Creatinineklaring ≥ 30 ml/min berekend met MDRD-formule,
    • Serum SGOT/AST of SGPT/ALT < 3x bovengrens van normaal (ULN).
11. Persoon aangesloten bij het Franse socialezekerheidsstelsel of gelijkwaardig
12. Een man die seksueel actief is met een zwangere vrouw of een vrouw die zwanger kan worden, moet akkoord gaan met het gebruik van een barrièremethode voor anticonceptie, bijvoorbeeld een condoom met zaaddodend schuim/gel/film/crème/zetpil tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 5 maanden daarna de laatste dosis behandeling, zelfs hij heeft een vasectomie gehad.

13. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is, geen borstvoeding geeft, en als minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

    13.1. Geen vrouw die zwanger kan worden Of 13.2. Een FCBP* die een negatieve serum- of urine-zwangerschapstest moet hebben met een gevoeligheid van ten minste 25 mIU/ml binnen 10 - 14 dagen voorafgaand aan en opnieuw binnen 24 uur voorafgaand aan het starten van de onderzoeksmedicatie en vóór elke cyclus van onderzoeksbehandeling.

    Een FCBP* moet begrijpen en ermee instemmen om door te gaan met onthouding van heteroseksuele gemeenschap of om 2 betrouwbare effectieve anticonceptiemethoden (een zeer effectieve methode en een effectieve aanvullende methode) tegelijkertijd zonder onderbreking te gebruiken:

    13.2.1. Gedurende ten minste 28 dagen vóór aanvang van experimentele behandelingen, 13.2.2. Gedurende de gehele duur van experimentele behandelingen, 13.2.3. Tijdens dosisonderbrekingen, 13.2.4. En gedurende minimaal 5 maanden na de laatste dosis experimentele behandelingen.

14. Alle patiënten moeten de voorwaarden van het Lenalidomide-zwangerschapspreventieplan begrijpen en accepteren

Uitsluitingscriteria :

1. Proefpersoon heeft een diagnose van primaire systemische amyloïdose, monoklonale gammopathie van onbepaalde betekenis of smeulend multipel myeloom.
2. Proefpersoon heeft de diagnose van de ziekte van Waldenström of andere aandoeningen waarbij IgM M-proteïne aanwezig is in afwezigheid van een klonale plasmacelinfiltratie met lytische botlaesies.
3. Proefpersoon heeft eerdere of huidige systemische therapie of SCT voor multipel myeloom gehad, met uitzondering van een noodgeval van een korte kuur (equivalent van dexamethason 40 mg/dag gedurende maximaal 4 dagen) corticosteroïden voorafgaand aan de behandeling.
4. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van aanhoudende maligniteit (anders dan multipel myeloom) binnen 3 jaar (datum van diagnose van de maligniteit) vóór opname in de onderzoeksbehandeling (uitzonderingen zijn maligniteiten die als genezen worden beschouwd met een minimaal risico op herhaling binnen 3 jaar, ook al krijgt de patiënt behandeling).

5. Proefpersoon heeft bestralingstherapie gehad binnen 7 dagen studiebehandeling*

   * tenzij gedaan om antalgische redenen of in geval van functioneel risico voor de patiënt.

6. Proefpersoon heeft plasmaferese gehad binnen 7 dagen studiebehandeling *

   * tenzij de ziekte van de patiënt nog steeds meetbaar is (inclusiecriterium nr. 6) na de plasmaferese.

7. Proefpersoon vertoont klinische tekenen van meningeale betrokkenheid van multipel myeloom.
8. Bekend als seropositief voor de geschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
9. Bekend met hepatitis B actieve of ongecontroleerde infectie (positieve HBsAg en/of HBV DNA)
10. Bekend met hepatitis C actieve infectie (positief HCV RNA en negatief anti-HCV)
11. Proefpersoon heeft naar de mening van de onderzoeker een klinisch significante medische of psychiatrische aandoening of ziekte (bijv. ongecontroleerde diabetes, acute diffuse infiltratieve longziekte), die de patiënt zou blootstellen aan een te groot risico of die de therapietrouw of interpretatie van de onderzoeksresultaten zou kunnen verstoren.
12. De patiënt heeft een actieve systemische infectie en ernstige infecties die behandeling met parenterale toediening van antibiotica vereisen.

13. Proefpersoon heeft een klinisch significante hartaandoening, waaronder:

    • myocardinfarct binnen 6 maanden vóór de studiebehandeling, of een onstabiele of ongecontroleerde ziekte/aandoening die verband houdt met of een invloed heeft op de hartfunctie (bijv. onstabiele angina pectoris, congestief hartfalen, New York Heart Association klasse III-IV)

    • ongecontroleerde hartritmestoornissen (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] versie 5 Graad ≥2) of klinisch significante ECG-afwijkingen of LVEF < 40% 14. Proefpersoon heeft bekende allergieën, overgevoeligheid of intolerantie voor steroïden, mannitol, gepregelatiniseerd zetmeel, natriumstearylfumaraat, histidine (als base en hydrochloridezout), argininehydrochloride, poloxamer 188, sucrose of een van de andere componenten van studie-interventie die niet vatbaar zijn tot premedicatie met steroïden en H2-blokkers of verdere behandeling met deze middelen, monoklonale antilichamen of menselijke eiwitten of hun hulpstoffen zou verbieden (zie respectievelijke bijsluiters of Investigator's Brochure).

      15. Bekende overgevoeligheid, allergie voor een van de onderzoeksproducten (isatuximab, lenalidomide, bortezomib), dexamethason, boor of voor een van de hulpstoffen. Allergie voor verband of lijm (acryl).

      16. Acute diffuse infiltratieve pneumopathie, pericardiale ziekte 17. Proefpersoon heeft plasmacelleukemie (volgens het criterium van de Wereldgezondheidsorganisatie [WHO]: ≥20% van de cellen in het perifere bloed met een absoluut aantal plasmacellen van meer dan 2 × 109/l) of het POEMS-syndroom (polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonaal eiwit en huidveranderingen).

      18. Van de proefpersoon is bekend of wordt vermoed dat hij niet in staat is om zich aan het onderzoeksprotocol te houden (bijvoorbeeld vanwege alcoholisme, drugsverslaving of psychische stoornis). Proefpersoon heeft een aandoening waarbij, naar de mening van de onderzoeker, deelname niet in het belang van de proefpersoon zou zijn (bijv. het welzijn in gevaar brengen) of die de in het protocol gespecificeerde beoordelingen zou kunnen voorkomen, beperken of verwarren. Proefpersoon gebruikt verboden medicijnen.

      19. Proefpersoon heeft binnen 2 weken voor de studiebehandeling een grote operatie ondergaan of is nog niet volledig hersteld van een operatie, met uitzondering van een operatie in verband met myeloom.

      20. Proefpersoon heeft een onderzoeksgeneesmiddel (inclusief onderzoeksvaccins) gekregen binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel voorafgaand aan de start van de onderzoeksinterventie, afhankelijk van wat het langst is, of heeft binnen 4 weken vóór de onderzoeksbehandeling een invasief medisch hulpmiddel voor onderzoek gebruikt of is momenteel ingeschreven in een interventionele onderzoekende studie.

      21. Personen bedoeld in de artikelen L1121-5 tot L1121-8 van de CSP 22. Betrokkene heeft contra-indicaties voor de vereiste profylaxe voor diepe veneuze trombose en longembolie.

      23. Incidentie van gastro-intestinale aandoeningen die de absorptie van orale geneesmiddelen aanzienlijk kunnen veranderen.