Многоцентровое исследование фазы 2 подкожного введения изатуксимаба в сочетании с бортезомибом, леналидомидом и дексаметазоном в лечении недавно диагностированной множественной миеломы, неприемлемой для трансплантации

Критерии включения:

1. Должен быть в состоянии понять и добровольно подписать форму информированного согласия
2. Должен быть в состоянии придерживаться графика учебных визитов и других требований протокола
3. Пациент в состоянии проглотить различные пероральные препараты
4. Ожидаемая продолжительность жизни > 6 месяцев
5. Субъект, мужчина или женщина, должен быть не моложе 65 лет.

6. Должен иметь недавно диагностированную множественную миелому, требующую лечения (критерии SLiM CRAB) (см. приложение 18.2) 6.1. Моноклональные плазматические клетки в костном мозге ≥10% или наличие подтвержденной биопсией плазмоцитомы 6.2. Пересмотренные диагностические критерии множественной миеломы Международной рабочей группы по миеломе

   События, определяющие миелому:

   • Признаки поражения органов-мишеней, которые можно отнести к основному пролиферативному заболеванию плазматических клеток, в частности: • Гиперкальциемия: кальций в сыворотке >0,25 ммоль/л (>1 мг/дл) выше верхней границы нормы или >2,75 ммоль/л ( >11 мг/дл) • Почечная недостаточность: клиренс креатинина ≤40 мл в минуту† или креатинин сыворотки ≥177 мкмоль/л (≥2 мг/дл)

     † Измерено или оценено с помощью проверенных уравнений

   • Анемия: уровень гемоглобина ≥ 20 г/л ниже нижней границы нормы или уровень гемоглобина ≤100 г/л

   • Поражения костей: одно или несколько остеолитических поражений при рентгенографии скелета, КТ или ПЭТ-КТ ‡

     • Если в костном мозге менее 10% клональных плазматических клеток, требуется более одного поражения кости, чтобы отличить от одиночной плазмоцитомы с минимальным поражением костного мозга.

   • Любой один или несколько из следующих биомаркеров злокачественности:

     • Процент клональных плазматических клеток костного мозга* ≥60%
     • Соотношение вовлеченных/невовлеченных легких цепей в сыворотке ≥100
     • >1 очаговое поражение на МРТ-исследованиях (каждое очаговое поражение должно быть размером 5 мм и более).

7. Должен иметь измеримое заболевание, определяемое любым из следующих признаков:

   Уровень моноклонального парапротеина (М-белка) в сыворотке ≥5 г/л или уровень М-белка в моче ≥200 мг/24 часа; или Свободная легкая цепь иммуноглобулина в сыворотке ≥100 мг/л и аномальное соотношение свободных легких цепей иммуноглобулина каппа-лямбда в сыворотке (любой метод)*

   * Один и тот же метод должен использоваться во время исследования для данного пациента.

8. Должен не иметь права на трансплантацию 8.1. Недавно диагностированный и не рассматриваемый кандидат на высокодозную химиотерапию с SCT. 8.2. Субъект должен иметь индекс сопутствующей патологии Чарлсона ≤1 8.3. ЭКОГ ≤2

9. Адекватная функция костного мозга, подтвержденная в течение 72 часов и без переливания крови за 72 часа до первого приема исследуемого продукта (C1J1) без поддержки факторами роста (одна неделя), определяется как:

   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1 x 109/л,
   • Количество тромбоцитов без переливания ≥ 75 x 109/л,
   • Гемоглобин ≥8,5 г/дл.

10. Адекватная функция органов, зарегистрированная в течение одной недели до первого приема исследуемого продукта (C1J1), определяемая как:

    • Общий билирубин сыворотки < 2x верхний предел нормы (ВГН),
    • Клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин, рассчитанный по формуле MDRD,
    • СГОТ/АСТ или СГПТ/АЛТ в сыворотке < 3-кратный верхний предел нормы (ВГН).
11. Лицо, связанное с французской системой социального обеспечения или ее эквивалентом
12. Мужчина, ведущий половую жизнь с беременной женщиной или женщиной детородного возраста, должен дать согласие на использование барьерного метода контрацепции, например, презерватив со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием во время исследования и не менее 5 месяцев после него. последняя доза лечения, даже у него была вазэктомия.

13. Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

    13.1. Не женщина детородного возраста Или 13.2. FCBP*, у которой должен быть отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл в течение 10–14 дней до и повторно в течение 24 часов до начала приема исследуемого препарата и перед каждым циклом исследуемого лечения.

    FCBP* должен понять и согласиться продолжать воздержание от гетеросексуальных контактов или использовать 2 надежных эффективных метода контрацепции (очень эффективный метод и эффективный дополнительный метод) одновременно без перерыва:

    13.2.1. Не менее чем за 28 дней до начала экспериментальных обработок 13.2.2. На протяжении всего времени экспериментальных обработок 13.2.3. При перерывах в приеме 13.2.4. И не менее 5 месяцев после последней дозы экспериментального лечения.

14. Все пациенты должны понимать и соглашаться соблюдать условия плана предотвращения беременности с применением леналидомида.

Критерий исключения :

1. У субъекта диагностирован первичный системный амилоидоз, моноклональная гаммапатия неустановленной значимости или вялотекущая множественная миелома.
2. У субъекта диагностирована болезнь Вальденстрема или другие состояния, при которых присутствует М-белок IgM при отсутствии инфильтрации клональными плазматическими клетками с литическими поражениями костей.
3. Субъект ранее или в настоящее время проходил системную терапию или ТСК по поводу множественной миеломы, за исключением экстренного использования короткого курса (эквивалент дексаметазона 40 мг/день в течение максимум 4 дней) кортикостероидов перед лечением.
4. Субъект имеет в анамнезе продолжающееся злокачественное новообразование (кроме множественной миеломы) в течение 3 лет (дата постановки диагноза злокачественного новообразования) до включения в исследование лечения (исключением являются злокачественные новообразования, считающиеся излеченными с минимальным риском рецидива в течение 3 лет, даже если пациент получает уход).

5. Субъект прошел лучевую терапию в течение 7 дней изучаемого лечения*

   * если это не делается по анталгическим причинам или в случае функционального риска для пациента.

6. Субъект прошел плазмаферез в течение 7 дней изучаемого лечения *

   * если болезнь пациента все еще поддается измерению (критерий включения № 6) после плазмафереза.

7. У субъекта проявляются клинические признаки поражения мозговых оболочек множественной миеломой.
8. Известен как серопозитивный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) в анамнезе.
9. Наличие активной или неконтролируемой инфекции гепатита В (положительный результат HBsAg и/или ДНК HBV)
10. Известно наличие активной инфекции гепатита С (положительный результат на РНК ВГС и отрицательный результат на анти-ВГС)
11. Субъект имеет какое-либо клинически значимое медицинское или психиатрическое состояние или заболевание (например, неконтролируемый диабет, острое диффузное инфильтративное заболевание легких), которое, по мнению исследователя, может подвергнуть пациента чрезмерному риску или может помешать соблюдению или интерпретации результатов исследования.
12. У субъекта активная системная инфекция и тяжелые инфекции, требующие лечения парентеральным введением антибиотиков.

13. Субъект имеет клинически значимое заболевание сердца, в том числе:

    • инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до начала лечения или нестабильное или неконтролируемое заболевание/состояние, связанное с сердечной функцией или влияющее на нее (например, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, класс III-IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)

    • неконтролируемая сердечная аритмия (Общие критерии терминологии для нежелательных явлений Национального института рака [NCI CTCAE], версия 5, степень ≥2) или клинически значимые отклонения на ЭКГ или ФВ ЛЖ < 40 % 14. Субъект имеет известные аллергии, гиперчувствительность или непереносимость стероидов, маннита, прежелатинизированного крахмала, стеарилфумарата натрия, гистидина (в виде основания и гидрохлоридной соли), гидрохлорида аргинина, полоксамера 188, сахарозы или любых других компонентов исследуемого вмешательства, которые не поддаются лечению. для премедикации стероидами и блокаторами Н2 или запрещает дальнейшее лечение этими агентами, моноклональными антителами или человеческими белками или их вспомогательными веществами (см. соответствующие вкладыши в упаковку или брошюру исследователя).

      15. Известная гиперчувствительность, аллергия на один из исследуемых продуктов (изатуксимаб, леналидомид, бортезомиб), дексаметазон, бор или на один из вспомогательных веществ. Аллергия на бинты или пластыри (акриловые).

      16. Острая диффузная инфильтративная пневмопатия, поражение перикарда 17. У субъекта лейкемия плазматических клеток (согласно критерию Всемирной организации здравоохранения [ВОЗ]: ≥20% клеток в периферической крови с абсолютным числом клеток плазмы более 2 × 109/л) или синдром POEMS (полинейропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональный белок и кожные изменения).

      18. Субъект известен или подозревается в неспособности соблюдать протокол исследования (например, из-за алкоголизма, наркотической зависимости или психологического расстройства). У субъекта есть какое-либо состояние, участие в котором, по мнению исследователя, не отвечает интересам субъекта (например, ставит под угрозу его благополучие) или которое может помешать, ограничить или исказить оценки, указанные в протоколе. Субъект принимает какие-либо запрещенные лекарства.

      19. Субъект перенес серьезную операцию в течение 2 недель до исследуемого лечения или не полностью восстановился после операции, за исключением операции, связанной с миеломой.

      20. Субъект получил исследуемый препарат (включая исследуемые вакцины) в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения исследуемого препарата до начала исследовательского вмешательства, в зависимости от того, что дольше, или использовал инвазивное исследуемое медицинское устройство в течение 4 недель до исследуемого лечения или в настоящее время участвует в интервенционном исследовательском исследовании.

      21. Лица, указанные в статьях с L1121-5 по L1121-8 CSP. 22. Субъект имеет противопоказания к обязательной профилактике тромбоза глубоких вен и легочной эмболии.

      23. Заболевания желудочно-кишечного тракта, которые могут значительно изменить всасывание пероральных препаратов.