Multizentrische Phase-2-Studie mit subkutanem Isatuximab plus Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason bei der Behandlung neu diagnostizierter, für eine Transplantation ungeeigneter multipler Myelome

Einschlusskriterien:

1. Muss in der Lage sein, eine Einverständniserklärung zu verstehen und freiwillig zu unterzeichnen
2. Muss in der Lage sein, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten
3. Der Patient ist in der Lage, die verschiedenen oralen Behandlungen zu schlucken
4. Lebenserwartung > 6 Monate
5. Der Proband, ob männlich oder weiblich, muss mindestens ≥ 65 Jahre alt sein

6. Muss ein neu diagnostiziertes Multiples Myelom haben, das eine Therapie erfordert (SLiM CRAB-Kriterien) (siehe Anhang 18.2) 6.1. Monoklonale Plasmazellen im Knochenmark ≥10 % oder Vorliegen eines durch eine Biopsie nachgewiesenen Plasmozytoms 6.2. Überarbeitete Diagnosekriterien der International Myeloma Working Group für multiples Myelom

   Myelom-definierende Ereignisse:

   • Hinweise auf eine Endorganschädigung, die auf die zugrunde liegende Störung der Plasmazellproliferation zurückzuführen ist, insbesondere: • Hyperkalzämie: Serumkalzium >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) höher als die Obergrenze des Normalwerts oder >2,75 mmol/L ( >11 mg/dL) • Niereninsuffizienz: Kreatinin-Clearance ≤40 ml pro Minute† oder Serumkreatinin ≥177 μmol/L (≥2 mg/dL)

     †Gemessen oder geschätzt durch validierte Gleichungen

   • Anämie: Hämoglobinwert ≥ 20 g/L unter der unteren Normgrenze oder Hämoglobinwert ≤ 100 g/L

   • Knochenläsionen: eine oder mehrere osteolytische Läsionen in der Skelettradiographie, CT oder PET-CT ‡

     • Wenn das Knochenmark weniger als 10 % klonale Plasmazellen aufweist, ist mehr als eine Knochenläsion erforderlich, um von einem solitären Plasmozytom mit minimaler Markbeteiligung zu unterscheiden

   • Einer oder mehrere der folgenden Biomarker für Malignität:

     • Anteil klonaler Plasmazellen im Knochenmark* ≥60 %
     • Verhältnis der beteiligten/nicht beteiligten freien Leichtketten im Serum ≥ 100
     • >1 fokale Läsion bei MRT-Untersuchungen (Jede fokale Läsion muss mindestens 5 mm groß sein.)

7. Muss eine messbare Krankheit im Sinne einer der folgenden Definitionen haben:

   Serumspiegel des monoklonalen Paraproteins (M-Protein) ≥5 g/L oder Urinspiegel des M-Proteins ≥200 mg/24 Stunden; oder Serum-Immunglobulin-freie Leichtkette ≥ 100 mg/l und abnormales Serum-Immunglobulin-Kappa-Lambda-Verhältnis der freien Leichtkette (beliebige Methode)*

   * Während der Studie muss für einen bestimmten Patienten dieselbe Methode angewendet werden.

8. Darf nicht für eine Transplantation geeignet sein 8.1. Neu diagnostiziert und nicht als Kandidat für eine Hochdosis-Chemotherapie mit SCT in Betracht gezogen. 8.2. Der Proband muss einen Charlson-Komorbiditätsindex ≤1 8,3 haben. ECOG ≤2

9. Angemessene Knochenmarksfunktion, dokumentiert innerhalb von 72 Stunden und ohne Transfusion 72 Stunden vor der ersten Einnahme des Prüfpräparats (C1J1) ohne Wachstumsfaktorunterstützung (eine Woche), definiert als:

   • Absolute Neutrophile ≥ 1 x 109/L,
   • Nicht transfundierte Thrombozytenzahl ≥ 75 x 109/l,
   • Hämoglobin ≥8,5 g/dl.

10. Angemessene Organfunktion, dokumentiert innerhalb einer Woche vor der ersten Einnahme des Prüfpräparats (C1J1), definiert als:

    • Gesamtbilirubin im Serum < 2x Obergrenze des Normalwerts (ULN),
    • Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min, berechnet mit der MDRD-Formel,
    • Serum-SGOT/AST oder SGPT/ALT < 3x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
11. Person, die dem französischen Sozialversicherungssystem oder einem gleichwertigen System angeschlossen ist
12. Ein Mann, der mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv ist, muss zustimmen, während der Studie und für mindestens 5 Monate danach eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden, z. B. ein Kondom mit Spermizidschaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen die letzte Behandlungsdosis, obwohl er sich einer Vasektomie unterzogen hatte.

13. Teilnahmeberechtigt ist eine Teilnehmerin, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

    13.1. Keine Frau im gebärfähigen Alter. Oder 13.2. Ein FCBP*, der einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin mit einer Empfindlichkeit von mindestens 25 mIU/ml innerhalb von 10 bis 14 Tagen vor und erneut innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienmedikation und vor jedem Zyklus der Studienbehandlung haben muss.

    Ein FCBP* muss verstehen und zustimmen, weiterhin auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten oder zwei zuverlässig wirksame Verhütungsmethoden (eine sehr wirksame Methode und eine wirksame Zusatzmethode) gleichzeitig und ohne Unterbrechung anzuwenden:

    13.2.1. Mindestens 28 Tage vor Beginn experimenteller Behandlungen, 13.2.2. Während der gesamten Dauer der experimentellen Behandlungen 13.2.3. Bei Einnahmeunterbrechungen 13.2.4. Und für mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis experimenteller Behandlungen.

14. Alle Patientinnen müssen die Bedingungen des Lenalidomid-Schwangerschaftspräventionsplans verstehen und akzeptieren, diese einzuhalten

Ausschlusskriterien :

1. Bei dem Patienten wurde eine primäre systemische Amyloidose, eine monoklonale Gammopathie unbestimmter Bedeutung oder ein schwelendes multiples Myelom diagnostiziert.
2. Bei der Person wurde die Waldenström-Krankheit oder eine andere Erkrankung diagnostiziert, bei der IgM-M-Protein vorhanden ist, ohne dass eine klonale Plasmazellinfiltration mit lytischen Knochenläsionen vorliegt.
3. Der Proband hat zuvor oder aktuell eine systemische Therapie oder SCT gegen multiples Myelom erhalten, mit Ausnahme der Notfallanwendung einer kurzen Behandlung mit Kortikosteroiden (entsprechend 40 mg Dexamethason/Tag für maximal 4 Tage) vor der Behandlung.
4. Der Proband hat innerhalb von 3 Jahren (Datum der Diagnose des Malignoms) vor der Aufnahme in die Studienbehandlung eine Vorgeschichte bestehender Malignome (außer multiplem Myelom) (Ausnahmen sind Malignome, die als geheilt gelten und bei denen das Risiko eines erneuten Auftretens innerhalb von 3 Jahren minimal ist, auch wenn der Patient erhält Behandlung).

5. Der Proband hat innerhalb der 7 Tage der Studienbehandlung eine Strahlentherapie erhalten*

   * es sei denn, dies erfolgt aus schmerzlindernden Gründen oder im Falle eines funktionellen Risikos für den Patienten.

6. Der Proband hatte innerhalb der 7 Tage der Studienbehandlung eine Plasmapherese *

   * es sei denn, die Erkrankung des Patienten ist nach der Plasmapherese noch messbar (Einschlusskriterium Nr. 6).

7. Das Subjekt weist klinische Anzeichen einer meningealen Beteiligung eines multiplen Myeloms auf.
8. Bekanntermaßen seropositiv in der Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV).
9. Bekanntermaßen eine aktive oder unkontrollierte Hepatitis-B-Infektion (positives HBsAg und/oder HBV-DNA)
10. Bekanntermaßen eine aktive Hepatitis-C-Infektion (positive HCV-RNA und negative Anti-HCV)
11. Der Proband leidet an einer klinisch bedeutsamen medizinischen oder psychiatrischen Erkrankung (z. B. unkontrollierter Diabetes, akute diffuse infiltrative Lungenerkrankung), die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten einem übermäßigen Risiko aussetzen würde oder die Compliance oder Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnte.
12. Das Subjekt hat eine aktive systemische Infektion und schwere Infektionen, die eine Behandlung mit einer parenteralen Verabreichung von Antibiotika erfordern.

13. Das Subjekt hat eine klinisch bedeutsame Herzerkrankung, einschließlich:

    • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Studienbehandlung oder eine instabile oder unkontrollierte Krankheit/ein Zustand, der mit der Herzfunktion zusammenhängt oder diese beeinträchtigt (z. B. instabile Angina pectoris, kongestive Herzinsuffizienz, Klasse III–IV der New York Heart Association)

    • unkontrollierte Herzrhythmusstörungen (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] Version 5 Grad ≥2) oder klinisch signifikante EKG-Anomalien oder LVEF < 40 % 14. Der Proband hat bekannte Allergien, Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeiten gegenüber Steroiden, Mannitol, vorverkleisterter Stärke, Natriumstearylfumarat, Histidin (als Base und Hydrochloridsalz), Argininhydrochlorid, Poloxamer 188, Saccharose oder einem der anderen Bestandteile der Studienintervention, die nicht zugänglich sind zu einer Prämedikation mit Steroiden und H2-Blockern führen oder eine weitere Behandlung mit diesen Wirkstoffen, monoklonalen Antikörpern oder menschlichen Proteinen oder deren Hilfsstoffen verbieten würden (siehe entsprechende Packungsbeilagen oder Prüferbroschüre).

      15. Bekannte Überempfindlichkeit, Allergie gegen eines der Studienprodukte (Isatuximab, Lenalidomid, Bortezomib), Dexamethason, Bor oder einen der Hilfsstoffe. Allergie gegen Bandagen oder Klebstoffe (Acryl).

      16. Akute diffuse infiltrative Pneumopathie, Perikarderkrankung 17. Der Patient leidet an Plasmazellleukämie (gemäß dem Kriterium der Weltgesundheitsorganisation [WHO]: ≥20 % der Zellen im peripheren Blut mit einer absoluten Plasmazellzahl von mehr als 2 × 109/l) oder an einem POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie). monoklonales Protein und Hautveränderungen).

      18. Es ist bekannt oder es wird vermutet, dass die Person das Studienprotokoll nicht einhalten kann (z. B. aufgrund von Alkoholismus, Drogenabhängigkeit oder psychischer Störung). Der Proband leidet unter einer Erkrankung, bei der nach Ansicht des Prüfers die Teilnahme nicht im besten Interesse des Probanden wäre (z. B. das Wohlbefinden gefährden würde) oder die die protokollspezifischen Beurteilungen verhindern, einschränken oder verfälschen könnte. Der Proband nimmt verbotene Medikamente ein.

      19. Der Proband hatte innerhalb von 2 Wochen vor der Studienbehandlung eine größere Operation oder hat sich nicht vollständig von der Operation erholt, mit Ausnahme von Operationen im Zusammenhang mit Myelom.

      20. Der Proband hat ein Prüfpräparat (einschließlich Prüfimpfstoffen) innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats vor Beginn der Studienintervention erhalten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, oder innerhalb von 4 Wochen vor der Studienbehandlung ein invasives Prüfpräparat verwendet oder ist derzeit an einer interventionellen Forschungsstudie beteiligt.

      21. Personen im Sinne der Artikel L1121-5 bis L1121-8 des CSP 22. Das Subjekt hat Kontraindikationen für die erforderliche Prophylaxe bei tiefer Venenthrombose und Lungenembolie.

      23. Auftreten von Magen-Darm-Erkrankungen, die die Absorption oraler Arzneimittel erheblich beeinträchtigen können.