Multicentrická studie fáze 2 subkutánního isatuximabu plus bortezomib, lenalidomid a dexamethason v léčbě nově diagnostikovaného transplantovaného nezpůsobilého mnohočetného myelomu

Kritéria pro zařazení:

1. Musí být schopen porozumět a dobrovolně podepsat informovaný souhlas
2. Musí být schopen dodržet plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu
3. Pacient je schopen polykat různé orální léčby
4. Předpokládaná délka života > 6 měsíců
5. Subjekt, muž nebo žena, musí být ve věku alespoň ≥ 65 let

6. Musí mít nově diagnostikovaný mnohočetný myelom vyžadující léčbu (kritéria SLiM CRAB) (viz příloha 18.2) 6.1. Monoklonální plazmatické buňky v kostní dřeni ≥10 % nebo přítomnost biopsií prokázaného plazmocytomu 6.2. Revidovaná diagnostická kritéria Mezinárodní pracovní skupiny pro myelom pro mnohočetný myelom

   Události definující myelom:

   • Důkazy o poškození koncových orgánů, které lze přičíst základní proliferativní poruše plazmatických buněk, konkrétně: • Hyperkalcémie: vápník v séru >0,25 mmol/l (>1 mg/dl) vyšší než horní hranice normálu nebo >2,75 mmol/l ( >11 mg/dl) • Renální insuficience: clearance kreatininu ≤40 ml/min† nebo sérový kreatinin ≥177 μmol/L (≥2 mg/dl)

     †Měřeno nebo odhadováno pomocí ověřených rovnic

   • Anémie: hodnota hemoglobinu ≥ 20 g/l pod spodní hranicí normálu nebo hodnota hemoglobinu ≤ 100 g/l

   • Kostní léze: jedna nebo více osteolytických lézí na rentgenovém snímku skeletu, CT nebo PET-CT ‡

     • Pokud kostní dřeň obsahuje méně než 10 % klonálních plazmatických buněk, je zapotřebí více než jedna kostní léze k odlišení od solitárního plazmocytomu s minimálním postižením dřeně

   • Jakýkoli jeden nebo více z následujících biomarkerů malignity:

     • Procento klonálních plazmatických buněk kostní dřeně* ≥60 %
     • Poměr zapojených/nezúčastněných sérových volných lehkých řetězců ≥100
     • >1 fokální léze ve studiích MRI (každá fokální léze musí mít velikost 5 mm nebo více.)

7. Musí mít měřitelnou chorobu definovanou některou z následujících podmínek:

   Hladina monoklonálního paraproteinu (M-protein) v séru ≥5 g/l nebo hladina M-proteinu v moči ≥200 mg/24 hodin; nebo Sérový imunoglobulinový volný lehký řetězec ≥100 mg/l a abnormální poměr sérového imunoglobulinu kappa lambda volného lehkého řetězce (jakákoli metoda)*

   * Stejná metoda musí být použita ve studii pro daného pacienta.

8. Musí být způsobilé k transplantaci 8.1. Nově diagnostikovaná a nepovažovaná za kandidáta na vysokodávkovou chemoterapii s SCT. 8.2. Subjekt musí mít Charlsonův index komorbidity ≤1 8.3. ECOG ≤2

9. Přiměřená funkce kostní dřeně, zdokumentovaná do 72 hodin a bez transfuze 72 hodin před prvním užitím hodnoceného přípravku (C1J1) bez podpory růstovým faktorem (jeden týden), definovaná jako:

   • Absolutní neutrofily ≥ 1 x 109/l,
   • Počet krevních destiček bez transfuze ≥ 75 x 109/l,
   • Hemoglobin ≥8,5 g/dl.

10. Přiměřená funkce orgánů dokumentovaná během jednoho týdne před prvním užitím hodnoceného přípravku (C1J1) definovaná jako:

    • Celkový bilirubin v séru < 2x horní hranice normálu (ULN),
    • Clearance kreatininu ≥ 30 ml/min vypočtená podle vzorce MDRD,
    • SGOT/AST nebo SGPT/ALT v séru < 3x horní hranice normálu (ULN).
11. Osoba přidružená k francouzskému systému sociálního zabezpečení nebo ekvivalentu
12. Muž, který je sexuálně aktivní s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním bariérové ​​metody antikoncepce, např. kondomu se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/čípkem během studie a alespoň 5 měsíců po ní. poslední dávka léčby, i když má za sebou vazektomii.

13. Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a je splněna alespoň jedna z následujících podmínek:

    13.1. Nejedná se o ženu ve fertilním věku nebo 13.2. FCBP*, který musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči s citlivostí alespoň 25 mIU/ml během 10 - 14 dnů před a znovu během 24 hodin před zahájením studijní medikace a před každým cyklem studijní léčby.

    FCBP* musí rozumět a souhlasit s tím, že bude pokračovat v abstinenci od heterosexuálního styku nebo bude používat 2 spolehlivé účinné metody antikoncepce (velmi účinná metoda a účinná doplňková metoda) současně bez přerušení:

    13.2.1. Po dobu nejméně 28 dnů před zahájením experimentální léčby, 13.2.2. Po celou dobu trvání experimentálních ošetření 13.2.3. Během přerušení dávkování, 13.2.4. A to po dobu nejméně 5 měsíců po poslední dávce experimentální léčby.

14. Všechny pacientky musí porozumět a přijmout podmínky plánu prevence těhotenství lenalidomidu

Kritéria vyloučení:

1. Subjekt má diagnózu primární systémové amyloidózy, monoklonální gamapatie neurčeného významu nebo doutnajícího mnohočetného myelomu.
2. Subjekt má diagnózu Waldenströmovy choroby nebo jiných stavů, ve kterých je přítomen IgM M-protein v nepřítomnosti klonální infiltrace plazmatických buněk s lytickými kostními lézemi.
3. Subjekt má předchozí nebo současnou systémovou terapii nebo SCT mnohočetného myelomu, s výjimkou nouzového použití krátké kúry (ekvivalent dexametazonu 40 mg/den po dobu maximálně 4 dnů) kortikosteroidů před léčbou.
4. Subjekt má v anamnéze probíhající malignitu (jinou než mnohočetný myelom) do 3 let (datum diagnózy malignity) před zařazením do studie (výjimkou jsou malignity považované za vyléčené s minimálním rizikem recidivy během 3 let, i když pacient dostává léčba).

5. Subjekt podstoupil radiační terapii během 7 dnů studijní léčby*

   * pokud není provedeno z antalgických důvodů nebo v případě funkčního rizika pro pacienta.

6. Subjekt měl plazmaferézu během 7 dnů studijní léčby *

   * pokud není onemocnění pacienta po plazmaferéze stále měřitelné (kritéria pro zařazení č. 6).

7. Subjekt vykazuje klinické příznaky meningeálního postižení mnohočetného myelomu.
8. Je známo, že je séropozitivní na anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV).
9. Je známo, že má aktivní nebo nekontrolovanou infekci hepatitidy B (pozitivní HBsAg a/nebo HBV DNA)
10. Je známo, že má aktivní infekci hepatitidy C (pozitivní HCV RNA a negativní anti-HCV)
11. Subjekt má jakýkoli klinicky významný zdravotní nebo psychiatrický stav nebo onemocnění (např. nekontrolovaný diabetes, akutní difuzní infiltrativní plicní onemocnění) podle názoru výzkumníka, které by vystavily pacienta nadměrnému riziku nebo by mohly interferovat s dodržováním nebo interpretací výsledků studie.
12. Subjekt má aktivní systémovou infekci a těžké infekce vyžadující léčbu parenterálním podáváním antibiotik.

13. Subjekt má klinicky významné onemocnění srdce, včetně:

    • infarkt myokardu během 6 měsíců před studijní léčbou nebo nestabilní nebo nekontrolované onemocnění/stav související se srdeční funkcí nebo ji ovlivňující (např. nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání, třída III-IV podle New York Heart Association)

    • nekontrolovaná srdeční arytmie (společná terminologická kritéria National Cancer Institute pro nežádoucí účinky [NCI CTCAE] verze 5 stupeň ≥2) nebo klinicky významné abnormality EKG nebo LVEF < 40 % 14. Subjekt má známé alergie, přecitlivělost nebo intoleranci na steroidy, mannitol, předbobtnalý škrob, stearylfumarát sodný, histidin (jako báze a hydrochloridová sůl), arginin hydrochlorid, poloxamer 188, sacharózu nebo kteroukoli z dalších složek studijní intervence, které nejsou přístupné k premedikaci steroidy a H2 blokátory nebo by zakazovala další léčbu těmito látkami, monoklonálními protilátkami nebo lidskými proteiny nebo jejich pomocnými látkami (viz příbalové informace nebo brožuru pro zkoušejícího).

      15. Známá přecitlivělost, alergie na jeden ze studovaných přípravků (isatuximab, lenalidomid, bortezomib), dexamethason, bór nebo na některou z pomocných látek. Alergie na obvazy nebo lepidla (akryl).

      16. Akutní difuzní infiltrativní pneumopatie, perikardiální onemocnění 17. Subjekt má plazmatickou leukémii (podle kritéria Světové zdravotnické organizace [WHO]: ≥20 % buněk v periferní krvi s absolutním počtem plazmatických buněk vyšším než 2 × 109/l) nebo POEMS syndrom (polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, monoklonální protein a kožní změny).

      18. O subjektu je známo nebo je podezření, že není schopen dodržovat protokol studie (např. kvůli alkoholismu, drogové závislosti nebo psychické poruše). Subjekt má jakýkoli stav, pro který by podle názoru zkoušejícího nebyla účast v nejlepším zájmu subjektu (např. ohrozila jeho pohodu) nebo která by mohla zabránit, omezit nebo zmást protokolem specifikovaná hodnocení. Subjekt užívá jakékoli zakázané léky.

      19. Subjekt měl velký chirurgický zákrok během 2 týdnů před léčbou studie nebo se plně nezotavil z chirurgického zákroku, s výjimkou chirurgického zákroku souvisejícího s myelomem.

      20. Subjekt dostal hodnocený lék (včetně testovaných vakcín) během 14 dnů nebo 5 poločasů testovaného léku před zahájením studijní intervence, podle toho, co je delší, nebo použil invazivní výzkumný zdravotnický prostředek během 4 týdnů před studijní léčbou nebo je v současné době zařazen do intervenční výzkumné studie.

      21. Osoby uvedené v článcích L1121-5 až L1121-8 CSP 22. Subjekt má kontraindikace k požadované profylaxi hluboké žilní trombózy a plicní embolie.

      23. Výskyt gastrointestinálního onemocnění, které může významně změnit absorpci perorálních léků.