Studio multicentrico di fase 2 su isatuximab sottocutaneo più bortezomib, lenalidomide e desametasone nel trattamento del mieloma multiplo non idoneo al trapianto di nuova diagnosi

Criterio di inclusione:

1. Deve essere in grado di comprendere e firmare volontariamente un modulo di consenso informato
2. Deve essere in grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo
3. Paziente in grado di deglutire i vari trattamenti orali
4. Aspettativa di vita > 6 mesi
5. Il soggetto, maschio o femmina, deve avere almeno ≥ 65 anni di età

6. Deve avere un mieloma multiplo di nuova diagnosi che richieda terapia (criteri SLiM CRAB) (vedere appendice 18.2) 6.1. Plasmacellule monoclonali nel midollo osseo ≥10% o presenza di un plasmocitoma comprovato da biopsia 6.2. Criteri diagnostici del gruppo di lavoro internazionale sul mieloma rivisti per il mieloma multiplo

   Eventi che definiscono il mieloma:

   • Evidenza di danno d'organo che può essere attribuito al sottostante disordine proliferativo delle plasmacellule, in particolare: • Ipercalcemia: calcio sierico >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) superiore al limite superiore della norma o >2,75 mmol/L ( >11 mg/dL) • Insufficienza renale: clearance della creatinina ≤40 mL al min† o creatinina sierica ≥177 μmol/L (≥2 mg/dL)

     †Misurato o stimato mediante equazioni convalidate

   • Anemia: valore di emoglobina ≥ 20 g/L al di sotto del limite inferiore della norma o valore di emoglobina ≤100 g/L

   • Lesioni ossee: una o più lesioni osteolitiche alla radiografia scheletrica, TC o PET-TC ‡

     • Se il midollo osseo ha meno del 10% di plasmacellule clonali, è necessaria più di una lesione ossea per distinguerla dal plasmocitoma solitario con coinvolgimento midollare minimo

   • Uno o più dei seguenti biomarcatori di malignità:

     • Percentuale di plasmacellule del midollo osseo clonale* ≥60%
     • Rapporto catene leggere libere sieriche coinvolte/non coinvolte ≥100
     • >1 lesione focale negli studi MRI (ogni lesione focale deve avere una dimensione di almeno 5 mm.)

7. Deve avere una malattia misurabile come definita da uno dei seguenti:

   livello sierico di paraproteina monoclonale (proteina M) ≥5 g/L o livello di proteina M nelle urine ≥200 mg/24 ore; o Catena leggera libera delle immunoglobuline sieriche ≥100 mg/L e rapporto anomalo delle catene leggere libere delle immunoglobuline kappa lambda sieriche (qualsiasi metodo)*

   * Lo stesso metodo deve essere utilizzato durante lo studio per un dato paziente.

8. Deve essere non idoneo al trapianto 8.1. Nuova diagnosi e non considerato candidato per chemioterapia ad alte dosi con SCT. 8.2. Il soggetto deve avere un indice di comorbilità di Charlson ≤1 8.3. ECOG ≤2

9. Adeguata funzionalità del midollo osseo, documentata entro 72 ore e senza trasfusioni 72 ore prima della prima assunzione del prodotto sperimentale (C1J1) senza supporto del fattore di crescita (una settimana), definita come:

   • Neutrofili assoluti ≥ 1 x109/L,
   • Conta piastrinica non trasfusa ≥ 75 x109/L,
   • Emoglobina ≥8,5 g/dL.

10. Adeguata funzionalità d'organo documentata entro una settimana prima della prima assunzione del prodotto sperimentale (C1J1) definita come:

    • Bilirubina totale sierica < 2 volte il limite superiore della norma (ULN),
    • Clearance della creatinina ≥ 30 ml/min calcolata con la formula MDRD,
    • SGOT/AST sierico o SGPT/ALT < 3 volte il limite superiore della norma (ULN).
11. Persona affiliata al sistema di previdenza sociale francese o equivalente
12. Un uomo sessualmente attivo con una donna incinta o una donna in età fertile deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera, ad esempio preservativo con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida durante lo studio e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di cura, anche lui ha subito una vasectomia.

13. Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

    13.1. Non una donna in età fertile Oppure 13.2. Un FCBP* che deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo con una sensibilità di almeno 25 mIU/mL entro 10-14 giorni prima e di nuovo entro 24 ore prima dell'inizio del farmaco in studio e prima di ogni ciclo di trattamento in studio.

    Un FCBP* deve comprendere e accettare di continuare l'astinenza dai rapporti eterosessuali o di utilizzare 2 metodi contraccettivi affidabili ed efficaci (un metodo molto efficace e un metodo aggiuntivo efficace) simultaneamente senza interruzione:

    13.2.1. Per almeno 28 giorni prima dell'inizio dei trattamenti sperimentali, 13.2.2. Per tutta la durata dei trattamenti sperimentali, 13.2.3. Durante le interruzioni della dose, 13.2.4. E per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di trattamenti sperimentali.

14. Tutti i pazienti devono comprendere e accettare di rispettare le condizioni del piano di prevenzione della gravidanza con lenalidomide

Criteri di esclusione :

1. Il soggetto ha una diagnosi di amiloidosi sistemica primaria, gammopatia monoclonale di significato indeterminato o mieloma multiplo latente.
2. Il soggetto ha una diagnosi di malattia di Waldenström o altre condizioni in cui è presente la proteina M IgM in assenza di un'infiltrazione clonale di plasmacellule con lesioni ossee litiche.
3. - Il soggetto ha una terapia sistemica precedente o in corso o SCT per il mieloma multiplo, ad eccezione dell'uso di emergenza di un breve ciclo (equivalente di desametasone 40 mg/die per un massimo di 4 giorni) di corticosteroidi prima del trattamento.
4. Il soggetto ha una storia di tumore maligno in corso (diverso dal mieloma multiplo) entro 3 anni (data della diagnosi del tumore maligno) prima dell'inclusione nel trattamento dello studio (eccezioni sono i tumori maligni considerati curati con un rischio minimo di recidiva entro 3 anni, anche se il paziente riceve trattamento).

5. Il soggetto è stato sottoposto a radioterapia entro 7 giorni dal trattamento in studio*

   * a meno che non venga effettuato per motivi antalgici o in caso di rischio funzionale per il paziente.

6. Il soggetto è stato sottoposto a plasmaferesi entro 7 giorni dal trattamento in studio*

   * a meno che la malattia del paziente non sia ancora misurabile (criterio di inclusione n°6) dopo la plasmaferesi.

7. Il soggetto mostra segni clinici di interessamento meningeo del mieloma multiplo.
8. Noto per essere sieropositivo per la storia del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
9. Noto per avere l'epatite B attiva o infezione incontrollata (HBsAg positivo e/o HBV DNA)
10. Noto per avere un'infezione attiva da epatite C (RNA HCV positivo e anti-HCV negativo)
11. - Il soggetto ha una condizione o malattia medica o psichiatrica clinicamente significativa (ad es. Diabete non controllato, malattia polmonare infiltrativa diffusa acuta) a parere dello sperimentatore, esporrebbe il paziente a un rischio eccessivo o potrebbe interferire con la conformità o l'interpretazione dei risultati dello studio.
12. Il soggetto ha un'infezione sistemica attiva e infezioni gravi che richiedono un trattamento con una somministrazione parenterale di antibiotici.

13. Il soggetto ha una malattia cardiaca clinicamente significativa, tra cui:

    • infarto del miocardio entro 6 mesi prima del trattamento in studio o malattia/condizione instabile o incontrollata correlata o che influisce sulla funzione cardiaca (ad es. angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia, classe III-IV della New York Heart Association)

    • aritmia cardiaca incontrollata (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] Versione 5 Grado ≥2) o anomalie ECG clinicamente significative o LVEF < 40% 14. Il soggetto ha allergie note, ipersensibilità o intolleranza a steroidi, mannitolo, amido pregelatinizzato, sodio stearil fumarato, istidina (come base e sale cloridrato), arginina cloridrato, poloxamer 188, saccarosio o uno qualsiasi degli altri componenti dell'intervento dello studio che non sono suscettibili alla premedicazione con steroidi e anti-H2 o vieterebbe un ulteriore trattamento con questi agenti, anticorpi monoclonali o proteine ​​umane oi loro eccipienti (fare riferimento ai rispettivi foglietti illustrativi o alla brochure dello sperimentatore).

      15. Ipersensibilità nota, allergia a uno dei prodotti in studio (isatuximab, lenalidomide, bortezomib), desametasone, boro o a uno degli eccipienti. Allergia a bende o adesivi (acrilici).

      16. Pneumopatia infiltrativa diffusa acuta, malattia del pericardio 17. Il soggetto è affetto da leucemia plasmacellulare (secondo il criterio dell'Organizzazione Mondiale della Sanità [OMS]: ≥20% di cellule nel sangue periferico con una conta plasmacellulare assoluta superiore a 2 × 109/L) o sindrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteine ​​monoclonali e alterazioni cutanee).

      18. Il soggetto è noto o sospettato di non essere in grado di rispettare il protocollo dello studio (ad esempio, a causa di alcolismo, tossicodipendenza o disturbo psicologico). - Il soggetto presenta qualsiasi condizione per la quale, secondo l'opinione dello sperimentatore, la partecipazione non sarebbe nel migliore interesse del soggetto (ad esempio, comprometterebbe il benessere) o che potrebbe impedire, limitare o confondere le valutazioni specificate dal protocollo. Il soggetto sta assumendo farmaci proibiti.

      19. Il soggetto ha subito un intervento chirurgico importante entro 2 settimane prima del trattamento in studio o non si è completamente ripreso dall'intervento chirurgico, escluso l'intervento chirurgico correlato al mieloma.

      20. Il soggetto ha ricevuto un farmaco sperimentale (compresi i vaccini sperimentali) entro 14 giorni o 5 emivite del farmaco sperimentale prima dell'inizio dell'intervento dello studio, a seconda di quale periodo sia più lungo, o ha utilizzato un dispositivo medico sperimentale invasivo entro 4 settimane prima del trattamento dello studio o è attualmente arruolato in uno studio investigativo interventistico.

      21. Persone di cui agli articoli da L1121-5 a L1121-8 del PSC 22. Soggetto con controindicazioni alla profilassi obbligatoria per trombosi venosa profonda ed embolia polmonare.

      23. Incidenza di malattie gastrointestinali che possono alterare significativamente l'assorbimento dei farmaci orali.