Multicenter fase 2-undersøgelse af subkutan isatuximab plus bortezomib, lenalidomid og dexamethason til behandling af nyligt diagnosticeret transplantations-ikke-kvalificeret myelomatose

Inklusionskriterier:

1. Skal kunne forstå og frivilligt underskrive en informeret samtykkeerklæring
2. Skal være i stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav
3. Patient i stand til at sluge de forskellige orale behandlinger
4. Forventet levetid > 6 måneder
5. Forsøgspersonen, mand eller kvinde, skal være mindst ≥ 65 år gammel

6. Skal have et nydiagnosticeret myelomatose, der kræver behandling (SLiM CRAB-kriterier) (se bilag 18.2) 6.1. Monoklonale plasmaceller i knoglemarven ≥10 % eller tilstedeværelse af et biopsipåvist plasmacytom 6.2. Reviderede diagnostiske kriterier for International Myeloma Working Group for myelomatose

   Myelom definerende begivenheder:

   • Bevis på endeorganskader, der kan tilskrives den underliggende plasmacelleproliferative lidelse, specifikt: • Hypercalcæmi: serumcalcium >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) højere end den øvre grænse for normal eller >2,75 mmol/L ( >11 mg/dL) • Nyreinsufficiens: kreatininclearance ≤40 mL pr. min† eller serumkreatinin ≥177 μmol/L (≥2 mg/dL)

     †Målt eller estimeret ved validerede ligninger

   • Anæmi: hæmoglobinværdi på ≥ 20 g/L under den nedre normalgrænse, eller hæmoglobinværdi ≤100 g/L

   • Knoglelæsioner: en eller flere osteolytiske læsioner på skeletradiografi, CT eller PET-CT ‡

     • Hvis knoglemarven har mindre end 10 % klonale plasmaceller, kræves der mere end én knoglelæsion for at skelne fra solitært plasmacytom med minimal marvpåvirkning

   • En eller flere af følgende biomarkører for malignitet:

     • Klonal knoglemarvsplasmacelleprocent* ≥60 %
     • Involveret/uinvolveret serumfri let kæde-forhold ≥100
     • >1 fokal læsion på MR-undersøgelser (Hver fokal læsion skal være 5 mm eller mere i størrelse).

7. Skal have målbar sygdom som defineret ved et af følgende:

   Serum monoklonalt paraprotein (M-protein) niveau ≥5 g/L eller urin M-protein niveau ≥200 mg/24 timer; eller serumimmunoglobulin fri let kæde ≥100 mg/L og unormal serumimmunoglobulin kappa lambda fri let kæde ratio (enhver metode)*

   * Samme metode skal bruges under undersøgelsen for en given patient.

8. Skal være ikke-transplantationsberettiget 8.1. Nydiagnosticeret og ikke betragtet som kandidat til højdosis kemoterapi med SCT. 8.2. Forsøgspersonen skal have Charlson komorbiditetsindeks ≤1 8,3. ECOG ≤2

9. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion, dokumenteret inden for 72 timer og uden transfusion 72 timer før den første indtagelse af forsøgsprodukt (C1J1) uden vækstfaktorstøtte (en uge), defineret som:

   • Absolutte neutrofiler ≥ 1 x 109/L,
   • Ikke-transfunderet blodpladeantal ≥ 75 x 109/L,
   • Hæmoglobin ≥8,5 g/dL.

10. Tilstrækkelig organfunktion dokumenteret inden for en uge før første indtagelse af forsøgsprodukt (C1J1) defineret som:

    • Total bilirubin i serum < 2x øvre normalgrænse (ULN),
    • Kreatininclearance ≥ 30 ml/min beregnet med MDRD formel,
    • Serum SGOT/AST eller SGPT/ALT < 3x øvre normalgrænse (ULN).
11. Person, der er tilsluttet det franske socialsikringssystem eller tilsvarende
12. En mand, der er seksuelt aktiv med en gravid kvinde eller en kvinde i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge en barrieremetode til prævention, f.eks. kondom med sæddræbende skum/gel/film/creme/stikpille under undersøgelsen og i mindst 5 måneder efter. den sidste dosis behandling, selv har han fået en vasektomi.

13. En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

    13.1. Ikke en kvinde i den fødedygtige alder Eller 13.2. En FCBP*, som skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest med en følsomhed på mindst 25 mIU/ml inden for 10 - 14 dage før og igen inden for 24 timer før påbegyndelse af undersøgelsesmedicin og før hver cyklus af undersøgelsesbehandling.

    En FCBP* skal forstå og acceptere at fortsætte afholdenhed fra heteroseksuelt samleje eller at bruge 2 pålidelige effektive præventionsmetoder (en meget effektiv metode og en effektiv yderligere metode) samtidigt uden afbrydelse:

    13.2.1. I mindst 28 dage før påbegyndelse af eksperimentelle behandlinger, 13.2.2. Gennem hele forsøgsbehandlingernes varighed 13.2.3. Under dosisafbrydelser, 13.2.4. Og i mindst 5 måneder efter den sidste dosis af eksperimentelle behandlinger.

14. Alle patienter skal forstå og acceptere at overholde betingelserne i Lenalidomid graviditetsforebyggelsesplan

Eksklusionskriterier:

1. Personen har diagnosen primær systemisk amyloidose, monoklonal gammopati af ubestemt betydning eller ulmende myelomatose.
2. Forsøgspersonen har en diagnose af Waldenströms sygdom eller andre tilstande, hvor IgM M-protein er til stede i fravær af en klonal plasmacelleinfiltration med lytiske knoglelæsioner.
3. Forsøgspersonen har tidligere eller aktuel systemisk behandling eller SCT for myelomatose, med undtagelse af akut brug af en kort kur (svarende til dexamethason 40 mg/dag i maksimalt 4 dage) med kortikosteroider før behandling.
4. Forsøgspersonen har en historie med igangværende malignitet (bortset fra myelomatose) inden for 3 år (dato for diagnosticering af malignitet) før inklusion i undersøgelsesbehandlingen (undtagelser er maligniteter, der anses for helbredt med minimal risiko for tilbagefald inden for 3 år, selvom patienten får behandling).

5. Forsøgspersonen har fået strålebehandling inden for 7 dages undersøgelsesbehandling*

   * medmindre det sker af antalgiske årsager eller i tilfælde af funktionel risiko for patienten.

6. Forsøgsperson har haft plasmaferese inden for 7 dages undersøgelsesbehandling *

   * medmindre patientsygdommen stadig er målbar (inklusionskriterier nr. 6) efter plasmaferesen.

7. Forsøgspersonen udviser kliniske tegn på meningeal involvering af myelomatose.
8. Kendt for at være seropositiv for historie med humant immundefektvirus (HIV).
9. Kendt for at have hepatitis B aktiv eller ukontrolleret infektion (positivt HBsAg og/eller HBV DNA)
10. Kendt for at have hepatitis C aktiv infektion (positiv HCV RNA og negativ anti-HCV)
11. Forsøgspersonen har enhver klinisk signifikant medicinsk eller psykiatrisk tilstand eller sygdom (f.eks. ukontrolleret diabetes, akut diffus infiltrativ lungesygdom) efter investigatorens mening, ville udsætte patienten for overdreven risiko eller kan interferere med overholdelse eller fortolkning af undersøgelsesresultaterne.
12. Personen har aktiv systemisk infektion og alvorlige infektioner, der kræver behandling med parenteral administration af antibiotika.

13. Personen har klinisk signifikant hjertesygdom, herunder:

    • myokardieinfarkt inden for 6 måneder før undersøgelsesbehandling eller en ustabil eller ukontrolleret sygdom/tilstand relateret til eller påvirker hjertefunktionen (f.eks. ustabil angina, kongestiv hjertesvigt, New York Heart Association klasse III-IV)

    • ukontrolleret hjertearytmi (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] Version 5 Grade ≥2) eller klinisk signifikante EKG-abnormiteter eller LVEF < 40 % 14. Forsøgspersonen har kendt allergi, overfølsomhed eller intolerance over for steroider, mannitol, prægelatineret stivelse, natriumstearylfumarat, histidin (som base og hydrochloridsalt), argininhydrochlorid, poloxamer 188, saccharose eller nogen af ​​de andre komponenter i undersøgelsesinterventionen, der ikke er modtagelige til præmedicinering med steroider og H2-blokkere eller vil forbyde yderligere behandling med disse midler, monoklonale antistoffer eller humane proteiner eller deres hjælpestoffer (se de respektive indlægssedler eller Investigator's Brochure).

      15. Kendt overfølsomhed, allergi over for et af undersøgelsesprodukterne (isatuximab, lenalidomid, bortezomib), dexamethason, bor eller over for et af hjælpestofferne. Allergi over for bandager eller klæbemidler (akryl).

      16. Akut diffus infiltrativ pneumopati, perikardiesygdom 17. Forsøgspersonen har plasmacelleleukæmi (ifølge WHO's kriterium: ≥20 % af cellerne i det perifere blod med et absolut plasmacelletal på mere end 2 × 109/L) eller POEMS-syndrom (polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein og hudforandringer).

      18. Personen er kendt eller mistænkt for ikke at være i stand til at overholde undersøgelsesprotokollen (f.eks. på grund af alkoholisme, stofafhængighed eller psykisk lidelse). Forsøgspersonen har en hvilken som helst tilstand, hvor deltagelse efter efterforskerens mening ikke ville være i forsøgspersonens bedste interesse (f.eks. kompromittere trivslen), eller som kunne forhindre, begrænse eller forvirre de protokolspecifikke vurderinger. Forsøgspersonen tager enhver forbudt medicin.

      19. Forsøgspersonen har fået foretaget en større operation inden for 2 uger før undersøgelsesbehandlingen eller er ikke kommet sig helt efter operationen, eksklusive operation relateret til myelom.

      20. Forsøgspersonen har modtaget et forsøgslægemiddel (inklusive forsøgsvacciner) inden for 14 dage eller 5 halveringstider af forsøgslægemidlet før påbegyndelse af undersøgelsesintervention, alt efter hvad der er længst, eller brugt et invasivt forsøgsmedicinsk udstyr inden for 4 uger før undersøgelsesbehandling eller er i øjeblikket indskrevet i en interventionel undersøgelse.

      21. Personer, der henvises til i artikel L1121-5 til L1121-8 i CSP 22. Personen har kontraindikationer til påkrævet profylakse for dyb venetrombose og lungeemboli.

      23. Forekomst af mave-tarmsygdomme, der kan ændre absorptionen af ​​orale lægemidler væsentligt.