Multicenter fas 2-studie av subkutan isatuximab plus bortezomib, lenalidomid och dexametason vid behandling av nyligen diagnostiserat transplantationsberättigat multipelt myelom

Inklusionskriterier:

1. Måste kunna förstå och frivilligt underteckna ett informerat samtyckesformulär
2. Måste kunna följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav
3. Patienten kan svälja de olika orala behandlingarna
4. Förväntad livslängd > 6 månader
5. Försöksperson, man eller kvinna, måste vara minst ≥ 65 år gammal

6. Måste ha ett nydiagnostiserat multipelt myelom som kräver behandling (SLiM CRAB-kriterier) (se bilaga 18.2) 6.1. Monoklonala plasmaceller i benmärgen ≥10 % eller närvaro av ett biopsibevisat plasmacytom 6.2. Reviderade International Myeloma Working Group diagnostiska kriterier för multipelt myelom

   Myelom definierande händelser:

   • Bevis på ändorganskador som kan hänföras till den underliggande plasmacellsproliferativa störningen, specifikt: • Hyperkalcemi: serumkalcium >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) högre än den övre normalgränsen eller >2,75 mmol/L ( >11 mg/dL) • Njurinsufficiens: kreatininclearance ≤40 mL per min† eller serumkreatinin ≥177 μmol/L (≥2 mg/dL)

     †Mätt eller uppskattad av validerade ekvationer

   • Anemi: hemoglobinvärde ≥ 20 g/L under den nedre normalgränsen, eller hemoglobinvärde ≤100 g/L

   • Benskador: en eller flera osteolytiska lesioner på skelettröntgen, CT eller PET-CT ‡

     • Om benmärgen har mindre än 10 % klonala plasmaceller, krävs mer än en benskada för att skilja från solitärt plasmacytom med minimal märgsengagemang

   • Någon eller flera av följande biomarkörer för malignitet:

     • Klonal benmärgsplasmacellprocent* ≥60 %
     • Involverad/oinvolverad serumfri lätt kedjeförhållande ≥100
     • >1 fokal lesion i MRT-studier (varje fokal lesion måste vara 5 mm eller mer i storlek.)

7. Måste ha en mätbar sjukdom enligt något av följande:

   Serumnivå av monoklonalt paraprotein (M-protein) ≥5 g/L eller M-proteinnivå i urin ≥200 mg/24 timmar; eller serumimmunoglobulinfri lätt kedja ≥100 mg/L och onormal serumimmunoglobulin kappa lambda fri lätt kedja (valfri metod)*

   * Samma metod måste användas under studien för en given patient.

8. Måste vara icke-transplantationsberättigad 8.1. Nydiagnostiserad och inte ansett som kandidat för högdos kemoterapi med SCT. 8.2. Försökspersonen måste ha Charlson komorbiditetsindex ≤1 8,3. ECOG ≤2

9. Adekvat benmärgsfunktion, dokumenterad inom 72 timmar och utan transfusion 72 timmar före det första intaget av prövningsprodukt (C1J1) utan stöd för tillväxtfaktor (en vecka), definierad som:

   • Absoluta neutrofiler ≥ 1 x 109/L,
   • Blodplättsantal ≥ 75 x 109/L,
   • Hemoglobin ≥8,5 g/dL.

10. Adekvat organfunktion dokumenterad inom en vecka före det första intaget av prövningsprodukt (C1J1) definierad som:

    • Totalt serumbilirubin < 2x övre normalgräns (ULN),
    • Kreatininclearance ≥ 30 ml/min beräknat med MDRD-formel,
    • Serum SGOT/ASAT eller SGPT/ALT < 3x övre normalgräns (ULN).
11. Person ansluten till det franska socialförsäkringssystemet eller motsvarande
12. En man som är sexuellt aktiv med en gravid kvinna eller en kvinna i fertil ålder måste gå med på att använda en barriärmetod för preventivmedel, t.ex. kondom med spermiedödande skum/gel/film/kräm/suppositorium under studien och i minst 5 månader efter den sista dosen av behandlingen, även han har genomgått en vasektomi.

13. En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid, inte ammar och minst ett av följande villkor gäller:

    13.1. Inte en kvinna i fertil ålder Eller 13.2. En FCBP* som måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest med en känslighet på minst 25 mIU/ml inom 10 - 14 dagar före och igen inom 24 timmar före start av studiemedicinering och före varje cykel av studiebehandling.

    En FCBP* måste förstå och samtycka till att fortsätta avhålla sig från heterosexuellt samlag eller att använda två pålitliga effektiva preventivmetoder (en mycket effektiv metod och en effektiv ytterligare metod) samtidigt utan avbrott:

    13.2.1. I minst 28 dagar innan experimentella behandlingar påbörjas, 13.2.2. Under hela experimentella behandlingar, 13.2.3. Under dosavbrott, 13.2.4. Och i minst 5 månader efter den sista dosen av experimentella behandlingar.

14. Alla patienter måste förstå och acceptera att följa villkoren i Lenalidomids graviditetspreventionsplan

Exklusions kriterier :

1. Patienten har diagnosen primär systemisk amyloidos, monoklonal gammopati av obestämd betydelse eller pyrande multipelt myelom.
2. Försökspersonen har diagnosen Waldenströms sjukdom eller andra tillstånd där IgM M-protein är närvarande i frånvaro av en klonal plasmacellinfiltration med lytiska benskador.
3. Patienten har tidigare eller pågående systemisk behandling eller SCT för multipelt myelom, med undantag för akut användning av en kort kur (motsvarande dexametason 40 mg/dag i högst 4 dagar) med kortikosteroider före behandling.
4. Försökspersonen har en historia av pågående malignitet (annat än multipelt myelom) inom 3 år (datum för diagnos av malignitet) före inkludering i studiebehandlingen (undantag är maligniteter som anses botade med minimal risk för återfall inom 3 år, trots att patienten får behandling).

5. Försökspersonen har genomgått strålbehandling inom 7 dagar studiebehandling*

   * om det inte görs av antalgiska skäl eller i händelse av funktionell risk för patienten.

6. Försökspersonen har haft plasmaferes inom 7 dagars studiebehandling *

   * om inte patientens sjukdom fortfarande är mätbar (inklusionskriterier nr 6) efter plasmaferesen.

7. Försökspersonen uppvisar kliniska tecken på meningeal involvering av multipelt myelom.
8. Känd för att vara seropositiv för historia av humant immunbristvirus (HIV).
9. Känd för att ha hepatit B aktiv eller okontrollerad infektion (positivt HBsAg och/eller HBV-DNA)
10. Känd för att ha hepatit C aktiv infektion (positivt HCV RNA och negativt anti-HCV)
11. Försökspersonen har något kliniskt signifikant medicinskt eller psykiatriskt tillstånd eller sjukdom (t.ex. okontrollerad diabetes, akut diffus infiltrativ lungsjukdom) enligt utredarens åsikt, skulle utsätta patienten för överdriven risk eller kan störa efterlevnaden eller tolkningen av studieresultaten.
12. Personen har aktiv systemisk infektion och allvarliga infektioner som kräver behandling med parenteral administrering av antibiotika.

13. Personen har kliniskt signifikant hjärtsjukdom, inklusive:

    • hjärtinfarkt inom 6 månader före studiebehandling, eller en instabil eller okontrollerad sjukdom/tillstånd relaterat till eller påverkar hjärtfunktionen (t.ex. instabil angina, kongestiv hjärtsvikt, New York Heart Association klass III-IV)

    • okontrollerad hjärtarytmi (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] Version 5 Grade ≥2) eller kliniskt signifikanta EKG-avvikelser eller LVEF < 40 % 14. Försökspersonen har känd allergi, överkänslighet eller intolerans mot steroider, mannitol, förgelatinerad stärkelse, natriumstearylfumarat, histidin (som bas och hydrokloridsalt), argininhydroklorid, poloxamer 188, sackaros eller någon av de andra komponenterna i studieinterventionen som inte är mottagliga till premedicinering med steroider och H2-blockerare eller skulle förbjuda ytterligare behandling med dessa medel, monoklonala antikroppar eller humana proteiner, eller deras hjälpämnen (se respektive bipacksedel eller Investigator's Brochure).

      15. Känd överkänslighet, allergi mot någon av studieprodukterna (isatuximab, lenalidomid, bortezomib), dexametason, bor eller mot något av hjälpämnena. Allergi mot bandage eller lim (akryl).

      16. Akut diffus infiltrativ pneumopati, perikardsjukdom 17. Personen har plasmacellsleukemi (enligt Världshälsoorganisationens [WHO] kriterium: ≥20 % av cellerna i det perifera blodet med ett absolut plasmacellantal på mer än 2 × 109/L) eller POEMS-syndrom (polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein och hudförändringar).

      18. Försökspersonen är känd eller misstänkt för att inte kunna följa studieprotokollet (t.ex. på grund av alkoholism, drogberoende eller psykisk störning). Försökspersonen har något tillstånd för vilket, enligt utredarens uppfattning, deltagande inte skulle vara i försökspersonens bästa (t.ex. äventyra välbefinnandet) eller som kan förhindra, begränsa eller förvirra de protokollspecifika bedömningarna. Försökspersonen tar några förbjudna mediciner.

      19. Försökspersonen har genomgått en större operation inom 2 veckor före studiebehandlingen eller har inte återhämtat sig helt från operationen, exklusive operation relaterad till myelom.

      20. Försökspersonen har erhållit ett prövningsläkemedel (inklusive prövningsvacciner) inom 14 dagar eller 5 halveringstider av prövningsläkemedlet innan studieinterventionen påbörjades, beroende på vilket som är längre, eller använt en invasiv prövningsmedicinsk utrustning inom 4 veckor före studiebehandlingen eller är för närvarande inskriven i en interventionell undersökningsstudie.

      21. Personer som avses i artiklarna L1121-5 till L1121-8 i CSP.

      23. Incidens av gastrointestinala sjukdomar som avsevärt kan förändra absorptionen av orala läkemedel.