Estudo Multicêntrico de Fase 2 de Isatuximabe Subcutâneo Mais Bortezomibe, Lenalidomida e Dexametasona no Tratamento de Mieloma Múltiplo Inelegível para Transplante Recentemente Diagnosticado

Critério de inclusão:

1. Deve ser capaz de entender e assinar voluntariamente um formulário de consentimento informado
2. Deve ser capaz de cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo
3. Paciente capaz de engolir os vários tratamentos orais
4. Expectativa de vida > 6 meses
5. Sujeito, homem ou mulher, deve ter pelo menos ≥ 65 anos de idade

6. Deve ter um Mieloma Múltiplo recém-diagnosticado que requer terapia (critérios SLiM CRAB) (consulte o apêndice 18.2) 6.1. Plasmócitos monoclonais na medula óssea ≥10% ou presença de plasmocitoma comprovado por biópsia 6.2. Critérios diagnósticos revisados ​​do International Myeloma Working Group para mieloma múltiplo

   Eventos definidores de mieloma:

   • Evidência de lesão de órgão final que pode ser atribuída ao distúrbio proliferativo de células plasmáticas subjacente, especificamente: • Hipercalcemia: cálcio sérico >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) superior ao limite superior do normal ou >2,75 mmol/L ( >11 mg/dL) • Insuficiência renal: depuração de creatinina ≤40 mL por minuto† ou creatinina sérica ≥177 μmol/L (≥2 mg/dL)

     †Medido ou estimado por equações validadas

   • Anemia: valor de hemoglobina ≥ 20 g/L abaixo do limite inferior do normal, ou valor de hemoglobina ≤100 g/L

   • Lesões ósseas: uma ou mais lesões osteolíticas na radiografia do esqueleto, TC ou PET-CT ‡

     • Se a medula óssea tiver menos de 10% de células plasmáticas clonais, mais de uma lesão óssea é necessária para distinguir do plasmocitoma solitário com envolvimento mínimo da medula

   • Qualquer um ou mais dos seguintes biomarcadores de malignidade:

     • Porcentagem de células plasmáticas da medula óssea clonal* ≥60%
     • Proporção de cadeia leve livre sérica envolvida/não envolvida ≥100
     • >1 lesão focal em estudos de ressonância magnética (cada lesão focal deve ter 5 mm ou mais de tamanho).

7. Deve ter doença mensurável, conforme definido por qualquer um dos seguintes:

   Nível de paraproteína monoclonal sérica (proteína M) ≥5 g/L ou nível de proteína M na urina ≥200 mg/24 horas; ou Cadeia leve livre de imunoglobulina sérica ≥100 mg/L e relação de cadeia leve livre kappa lambda de imunoglobulina sérica anormal (qualquer método)*

   * O mesmo método deve ser utilizado ao longo do estudo para um determinado paciente.

8. Deve ser elegível para transplante 8.1. Recém-diagnosticado e não considerado candidato para quimioterapia de alta dose com SCT. 8.2. O indivíduo deve ter índice de comorbidade de Charlson ≤1 8.3. ECOG ≤2

9. Função adequada da medula óssea, documentada dentro de 72 horas e sem transfusão 72 horas antes da primeira ingestão do produto experimental (C1J1) sem suporte de fator de crescimento (uma semana), definida como:

   • Neutrófilos absolutos ≥ 1 x109/L,
   • Contagem de plaquetas não transfundidas ≥ 75 x109/L,
   • Hemoglobina ≥8,5 g/dL.

10. Função adequada do órgão documentada dentro de uma semana antes da primeira ingestão do produto experimental (C1J1) definida como:

    • Bilirrubina total sérica < 2x limite superior do normal (ULN),
    • Depuração de creatinina ≥ 30ml/min calculada com a fórmula MDRD,
    • Soro SGOT/AST ou SGPT/ALT < 3x limite superior do normal (LSN).
11. Pessoa inscrita no sistema de segurança social francês ou equivalente
12. Um homem sexualmente ativo com uma mulher grávida ou uma mulher com potencial para engravidar deve concordar em usar um método anticoncepcional de barreira, por exemplo, preservativo com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida durante o estudo e por pelo menos 5 meses após a última dose do tratamento, mesmo que ele tenha feito uma vasectomia.

13. Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

    13.1. Não é uma mulher com potencial para engravidar Ou 13.2. Um FCBP* que deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo com uma sensibilidade de pelo menos 25 mIU/mL dentro de 10 - 14 dias antes e novamente dentro de 24 horas antes de iniciar a medicação do estudo e antes de cada ciclo de tratamento do estudo.

    Um FCBP* deve entender e concordar em continuar a abstinência de relações sexuais heterossexuais ou usar 2 métodos eficazes confiáveis ​​de contracepção (um método muito eficaz e um método adicional eficaz) simultaneamente, sem interrupção:

    13.2.1. Por pelo menos 28 dias antes de iniciar os tratamentos experimentais, 13.2.2. Durante toda a duração dos tratamentos experimentais, 13.2.3. Durante as interrupções da dose, 13.2.4. E por pelo menos 5 meses após a última dose dos tratamentos experimentais.

14. Todos os pacientes devem entender e aceitar cumprir as condições do plano de prevenção da gravidez com Lenalidomida

Critério de exclusão :

1. O sujeito tem um diagnóstico de amiloidose sistêmica primária, gamopatia monoclonal de significado indeterminado ou mieloma múltiplo latente.
2. O sujeito tem um diagnóstico de doença de Waldenström ou outras condições nas quais a proteína IgM M está presente na ausência de uma infiltração clonal de células plasmáticas com lesões ósseas líticas.
3. O sujeito tem terapia sistêmica anterior ou atual ou SCT para mieloma múltiplo, com exceção do uso emergencial de um curso curto (equivalente a dexametasona 40 mg/dia por no máximo 4 dias) de corticosteroides antes do tratamento.
4. O sujeito tem um histórico de malignidade em curso (exceto mieloma múltiplo) dentro de 3 anos (data do diagnóstico da malignidade) antes da inclusão no tratamento do estudo (as exceções são malignidades consideradas curadas com risco mínimo de recorrência dentro de 3 anos, mesmo que o paciente receba tratamento).

5. O sujeito fez radioterapia em 7 dias de tratamento do estudo*

   * a menos que seja feito por motivo antálgico ou em caso de risco funcional para o paciente.

6. O sujeito teve plasmaférese dentro de 7 dias de tratamento do estudo *

   * a menos que a doença do paciente ainda seja mensurável (critério de inclusão n°6) após a plasmaférese.

7. O sujeito está exibindo sinais clínicos de envolvimento meníngeo de mieloma múltiplo.
8. Conhecido por ser soropositivo para história do vírus da imunodeficiência humana (HIV).
9. Sabe-se que tem hepatite B ativa ou infecção não controlada (HBsAg positivo e/ou HBV DNA)
10. Sabe-se que tem infecção ativa por hepatite C (ARN do VHC positivo e anti-VHC negativo)
11. O sujeito tem qualquer condição ou doença médica ou psiquiátrica clinicamente significativa (por exemplo, diabetes não controlada, doença pulmonar infiltrativa difusa aguda) na opinião do investigador, exporia o paciente a risco excessivo ou poderia interferir na adesão ou interpretação dos resultados do estudo.
12. O sujeito tem infecção sistêmica ativa e infecções graves que requerem tratamento com administração parenteral de antibióticos.

13. O sujeito tem doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo:

    • infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes do tratamento do estudo, ou uma doença/condição instável ou descontrolada relacionada ou afetando a função cardíaca (por exemplo, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva, classe III-IV da New York Heart Association)

    • arritmia cardíaca não controlada (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] Versão 5 Grau ≥2) ou anormalidades eletrocardiográficas clinicamente significativas ou FEVE < 40% 14. O sujeito tem alergia conhecida, hipersensibilidade ou intolerância a esteróides, manitol, amido pré-gelatinizado, estearil fumarato de sódio, histidina (como base e sal de cloridrato), cloridrato de arginina, poloxâmero 188, sacarose ou qualquer um dos outros componentes da intervenção do estudo que não são passíveis à pré-medicação com esteróides e bloqueadores de H2 ou proibiria tratamento adicional com esses agentes, anticorpos monoclonais ou proteínas humanas ou seus excipientes (consulte as respectivas bulas ou folheto do investigador).

      15. Hipersensibilidade conhecida, alergia a um dos produtos do estudo (isatuximab, lenalidomida, bortezomib), dexametasona, boro ou a um dos excipientes. Alergia a curativos ou adesivos (acrílicos).

      16. Pneumopatia infiltrativa difusa aguda, doença pericárdica 17. O indivíduo tem leucemia de células plasmáticas (de acordo com o critério da Organização Mundial da Saúde [OMS]: ≥20% das células no sangue periférico com uma contagem absoluta de células plasmáticas superior a 2 × 109/L) ou síndrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína monoclonal e alterações cutâneas).

      18. O sujeito é conhecido ou suspeito de não ser capaz de cumprir o protocolo do estudo (por exemplo, devido a alcoolismo, dependência de drogas ou distúrbio psicológico). O sujeito tem qualquer condição para a qual, na opinião do investigador, a participação não seria do melhor interesse do sujeito (por exemplo, comprometer o bem-estar) ou que poderia impedir, limitar ou confundir as avaliações especificadas no protocolo. O sujeito está tomando qualquer medicamento proibido.

      19. O sujeito passou por uma grande cirurgia dentro de 2 semanas antes do tratamento do estudo ou não se recuperou totalmente da cirurgia, excluindo a cirurgia relacionada ao mieloma.

      20. O sujeito recebeu um medicamento experimental (incluindo vacinas experimentais) dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas do medicamento experimental antes do início da intervenção do estudo, o que for mais longo, ou usou um dispositivo médico experimental invasivo dentro de 4 semanas antes do tratamento do estudo ou está atualmente matriculado em um estudo investigativo intervencional.

      21. Pessoas referidas nos Artigos L1121-5 a L1121-8 do CSP 22. O sujeito tem contra-indicações para a profilaxia necessária para trombose venosa profunda e embolia pulmonar.

      23. Incidência de doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção de medicamentos orais.