Étude multicentrique de phase 2 portant sur l'isatuximab sous-cutané associé au bortézomib, au lénalidomide et à la dexaméthasone dans le traitement du myélome multiple non éligible à la greffe nouvellement diagnostiqué

Critère d'intégration:

1. Doit être capable de comprendre et de signer volontairement un formulaire de consentement éclairé
2. Doit être en mesure de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole
3. Patient capable d'avaler les différents traitements oraux
4. Espérance de vie > 6 mois
5. Le sujet, homme ou femme, doit être âgé d'au moins ≥ 65 ans

6. Doit avoir un myélome multiple nouvellement diagnostiqué nécessitant un traitement (critères SLiM CRAB) (voir annexe 18.2) 6.1. Cellules plasmatiques monoclonales dans la moelle osseuse ≥ 10 % ou présence d'un plasmocytome prouvé par biopsie 6.2. Critères diagnostiques révisés du groupe de travail international sur le myélome pour le myélome multiple

   Événements définissant le myélome :

   • Preuve de lésions des organes cibles pouvant être attribuées au trouble prolifératif des plasmocytes sous-jacent, en particulier : • Hypercalcémie : calcium sérique > 0,25 mmol/L (>1 mg/dL) supérieur à la limite supérieure de la normale ou >2,75 mmol/L ( >11 mg/dL) • Insuffisance rénale : clairance de la créatinine ≤40 mL par min† ou créatinine sérique ≥177 μmol/L (≥2 mg/dL)

     †Mesuré ou estimé par des équations validées

   • Anémie : valeur d'hémoglobine ≥ 20 g/L sous la limite inférieure de la normale, ou valeur d'hémoglobine ≤ 100 g/L

   • Lésions osseuses : une ou plusieurs lésions ostéolytiques à la radiographie du squelette, au scanner ou au PET-CT ‡

     • Si la moelle osseuse contient moins de 10 % de plasmocytes clonaux, plus d'une lésion osseuse est nécessaire pour se distinguer du plasmocytome solitaire avec une atteinte minimale de la moelle

   • Un ou plusieurs des biomarqueurs de malignité suivants :

     • Pourcentage de plasmocytes clonaux dans la moelle osseuse* ≥ 60 %
     • Rapport de chaînes légères libres sériques impliquées/non impliquées ≥100
     • > 1 lésion focale sur les études IRM (chaque lésion focale doit avoir une taille de 5 mm ou plus.)

7. Doit avoir une maladie mesurable telle que définie par l'un des éléments suivants :

   Taux de paraprotéine monoclonale sérique (protéine M) ≥ 5 g/L ou taux de protéine M urinaire ≥ 200 mg/24 heures ; ou Chaîne légère libre d'immunoglobuline sérique ≥ 100 mg/L et rapport de chaîne légère libre kappa lambda d'immunoglobuline sérique anormal (toute méthode)*

   * La même méthode doit être utilisée tout au long de l'étude pour un patient donné.

8. Doit être non éligible à la greffe 8.1. Nouvellement diagnostiqué et non considéré comme candidat à une chimiothérapie à haute dose avec SCT. 8.2. Le sujet doit avoir un indice de comorbidité de Charlson ≤1 8.3. ECOG ≤2

9. Fonction adéquate de la moelle osseuse, documentée dans les 72 heures et sans transfusion 72 heures avant la première prise du produit expérimental (C1J1) sans prise en charge du facteur de croissance (une semaine), définie comme :

   • Neutrophiles absolus ≥ 1 x109/L,
   • Numération plaquettaire non transfusée ≥ 75 x109/L,
   • Hémoglobine ≥8,5 g/dL.

10. Fonction organique adéquate documentée dans la semaine précédant la première prise du produit expérimental (C1J1) définie comme :

    • Bilirubine totale sérique < 2x limite supérieure de la normale (LSN),
    • Clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min calculée avec la formule MDRD,
    • Sérum SGOT/AST ou SGPT/ALT < 3x limite supérieure de la normale (LSN).
11. Personne affiliée au régime français de sécurité sociale ou équivalent
12. Un homme qui est sexuellement actif avec une femme enceinte ou une femme en âge de procréer doit accepter d'utiliser une méthode barrière de contraception, par exemple un préservatif avec mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide pendant l'étude et pendant au moins 5 mois après la dernière dose de traitement, même s'il a subi une vasectomie.

13. Une participante est éligible à participer si elle n'est pas enceinte, n'allaite pas, et au moins une des conditions suivantes s'applique :

    13.1. Pas une femme en âge de procréer Ou 13.2. Un FCBP * qui doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avec une sensibilité d'au moins 25 mUI / ml dans les 10 à 14 jours précédant et à nouveau dans les 24 heures précédant le début du médicament à l'étude et avant chaque cycle de traitement à l'étude.

    Un FCBP* doit comprendre et accepter de poursuivre l'abstinence de rapports hétérosexuels ou d'utiliser 2 méthodes de contraception efficaces et fiables (une méthode très efficace et une méthode complémentaire efficace) simultanément sans interruption :

    13.2.1. Pendant au moins 28 jours avant le début des traitements expérimentaux, 13.2.2. Pendant toute la durée des traitements expérimentaux, 13.2.3. Pendant les interruptions de dose, 13.2.4. Et pendant au moins 5 mois après la dernière dose de traitements expérimentaux.

14. Tous les patients doivent comprendre et accepter de se conformer aux conditions du plan de prévention de la grossesse lénalidomide

Critère d'exclusion :

1. Le sujet a un diagnostic d'amylose systémique primaire, de gammapathie monoclonale de signification indéterminée ou de myélome multiple indolent.
2. Le sujet a un diagnostic de maladie de Waldenström ou d'autres conditions dans lesquelles la protéine M IgM est présente en l'absence d'infiltration clonale de plasmocytes avec des lésions osseuses lytiques.
3. - Le sujet a un traitement systémique antérieur ou actuel ou un SCT pour le myélome multiple, à l'exception d'une utilisation d'urgence d'un traitement de courte durée (équivalent de la dexaméthasone 40 mg/jour pendant un maximum de 4 jours) de corticostéroïdes avant le traitement.
4. - Le sujet a des antécédents de malignité en cours (autre que le myélome multiple) dans les 3 ans (date du diagnostic de la malignité) avant l'inclusion dans le traitement de l'étude (les exceptions sont les malignités considérées comme guéries avec un risque minimal de récidive dans les 3 ans, même si le patient reçoit traitement).

5. Le sujet a subi une radiothérapie dans les 7 jours suivant le traitement de l'étude*

   * sauf si fait pour raison antalgique ou en cas de risque fonctionnel pour le patient.

6. Le sujet a subi une plasmaphérèse dans les 7 jours suivant le traitement de l'étude *

   * sauf si la maladie du patient est encore mesurable (critère d'inclusion n°6) après la plasmaphérèse.

7. Le sujet présente des signes cliniques d'atteinte méningée du myélome multiple.
8. Connu pour être séropositif pour des antécédents de virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
9. Connu pour avoir une hépatite B active ou une infection non contrôlée (AgHBs positif et/ou ADN du VHB)
10. Connu pour avoir une infection active à l'hépatite C (ARN du VHC positif et anti-VHC négatif)
11. Le sujet a une condition ou une maladie médicale ou psychiatrique cliniquement significative (par exemple, diabète non contrôlé, maladie pulmonaire infiltrante diffuse aiguë) de l'avis de l'investigateur, exposerait le patient à un risque excessif ou pourrait interférer avec la conformité ou l'interprétation des résultats de l'étude.
12. Le sujet a une infection systémique active et des infections graves nécessitant un traitement avec une administration parentérale d'antibiotiques.

13. Le sujet a une maladie cardiaque cliniquement significative, y compris :

    • infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le traitement à l'étude, ou une maladie/affection instable ou incontrôlée liée à ou affectant la fonction cardiaque (par exemple, angor instable, insuffisance cardiaque congestive, classe III-IV de la New York Heart Association)

    • arythmie cardiaque non contrôlée (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] Version 5 Grade ≥2) ou anomalies ECG cliniquement significatives ou FEVG < 40 % 14. Le sujet a des allergies connues, une hypersensibilité ou une intolérance aux stéroïdes, au mannitol, à l'amidon prégélatinisé, au fumarate de stéaryle sodique, à l'histidine (sous forme de base et de chlorhydrate), au chlorhydrate d'arginine, au poloxamère 188, au saccharose ou à l'un des autres composants de l'intervention à l'étude qui ne sont pas acceptables à une prémédication avec des stéroïdes et des anti-H2 ou interdirait un traitement ultérieur avec ces agents, des anticorps monoclonaux ou des protéines humaines, ou leurs excipients (se reporter aux notices respectives ou à la brochure de l'investigateur).

      15. Hypersensibilité connue, allergie à l'un des produits à l'étude (isatuximab, lénalidomide, bortézomib), à la dexaméthasone, au bore ou à l'un des excipients. Allergie aux bandages ou aux adhésifs (acrylique).

      16. Pneumopathie infiltrante diffuse aiguë, maladie péricardique 17. Le sujet est atteint de leucémie plasmocytaire (selon le critère de l'Organisation mondiale de la santé [OMS] : ≥ 20 % des cellules du sang périphérique avec un nombre absolu de plasmocytes supérieur à 2 × 109/L) ou du syndrome POEMS (polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, protéine monoclonale et changements cutanés).

      18. Le sujet est connu ou soupçonné de ne pas être en mesure de se conformer au protocole d'étude (par exemple, en raison de l'alcoolisme, de la toxicomanie ou d'un trouble psychologique). Le sujet a une condition pour laquelle, de l'avis de l'investigateur, la participation ne serait pas dans le meilleur intérêt du sujet (par exemple, compromettre le bien-être) ou qui pourrait empêcher, limiter ou confondre les évaluations spécifiées dans le protocole. Le sujet prend des médicaments interdits.

      19. Le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 2 semaines précédant le traitement à l'étude ou n'a pas complètement récupéré de l'intervention chirurgicale, à l'exclusion de l'intervention chirurgicale liée au myélome.

      20. Le sujet a reçu un médicament expérimental (y compris les vaccins expérimentaux) dans les 14 jours ou 5 demi-vies du médicament expérimental avant le début de l'intervention de l'étude, selon la plus longue des deux, ou a utilisé un dispositif médical expérimental invasif dans les 4 semaines avant le traitement de l'étude ou est actuellement inscrit dans une étude expérimentale interventionnelle.

      21. Personnes visées aux articles L1121-5 à L1121-8 du CSP 22. Le sujet présente des contre-indications à la prophylaxie prescrite de la thrombose veineuse profonde et de l'embolie pulmonaire.

      23. Incidence de maladies gastro-intestinales susceptibles de modifier considérablement l'absorption de médicaments oraux.