Estudio multicéntrico de fase 2 de isatuximab subcutáneo más bortezomib, lenalidomida y dexametasona en el tratamiento del mieloma múltiple no elegible para trasplante recién diagnosticado

Criterios de inclusión:

1. Debe ser capaz de comprender y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado
2. Debe poder cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
3. Paciente capaz de tragar los diversos tratamientos orales.
4. Esperanza de vida > 6 meses
5. El sujeto, hombre o mujer, debe tener al menos ≥ 65 años de edad

6. Debe tener un mieloma múltiple recién diagnosticado que requiera tratamiento (criterios SLiM CRAB) (consulte el apéndice 18.2) 6.1. Células plasmáticas monoclonales en la médula ósea ≥10% o presencia de un plasmocitoma comprobado por biopsia 6.2. Criterios de diagnóstico revisados ​​del International Myeloma Working Group para el mieloma múltiple

   Eventos que definen el mieloma:

   • Evidencia de daño de órganos diana que puede atribuirse al trastorno proliferativo de células plasmáticas subyacente, específicamente: • Hipercalcemia: calcio sérico >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) por encima del límite superior normal o >2,75 mmol/L ( >11 mg/dl) • Insuficiencia renal: aclaramiento de creatinina ≤40 ml por min† o creatinina sérica ≥177 μmol/l (≥2 mg/dl)

     †Medido o estimado por ecuaciones validadas

   • Anemia: valor de hemoglobina ≥ 20 g/L por debajo del límite inferior normal, o valor de hemoglobina ≤ 100 g/L

   • Lesiones óseas: una o más lesiones osteolíticas en radiografía esquelética, TC o PET-TC ‡

     • Si la médula ósea tiene menos del 10 % de células plasmáticas clonales, se requiere más de una lesión ósea para distinguirla del plasmocitoma solitario con mínima afectación de la médula.

   • Uno o más de los siguientes biomarcadores de malignidad:

     • Porcentaje de células plasmáticas de médula ósea clonal* ≥60%
     • Proporción de cadenas ligeras libres en suero involucradas/no involucradas ≥100
     • >1 lesión focal en estudios de resonancia magnética (cada lesión focal debe tener un tamaño de 5 mm o más).

7. Debe tener una enfermedad medible definida por cualquiera de los siguientes:

   Nivel de paraproteína monoclonal (proteína M) en suero ≥5 g/L o nivel de proteína M en orina ≥200 mg/24 horas; o cadena ligera libre de inmunoglobulina sérica ≥100 mg/L y proporción anormal de cadena ligera libre kappa lambda de inmunoglobulina sérica (cualquier método)*

   * Se debe utilizar el mismo método a lo largo del estudio para un paciente determinado.

8. No debe ser elegible para trasplante 8.1. Recién diagnosticado y no considerado candidato para quimioterapia de dosis alta con SCT. 8.2. El sujeto debe tener un índice de comorbilidad de Charlson ≤1 8.3. ECOG≤2

9. Función adecuada de la médula ósea, documentada dentro de las 72 horas y sin transfusión 72 horas antes de la primera toma del producto en investigación (C1J1) sin apoyo de factor de crecimiento (una semana), definida como:

   • Neutrófilos absolutos ≥ 1 x109/L,
   • Recuento de plaquetas no transfundidas ≥ 75 x109/L,
   • Hemoglobina ≥8,5 g/dL.

10. Función adecuada de los órganos documentada en la semana anterior a la primera toma del producto en investigación (C1J1) definida como:

    • Bilirrubina sérica total < 2 veces el límite superior de lo normal (LSN),
    • Aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min calculado con fórmula MDRD,
    • SGOT/AST sérico o SGPT/ALT < 3 veces el límite superior de lo normal (LSN).
11. Persona afiliada al sistema de seguridad social francés o equivalente
12. Un hombre que es sexualmente activo con una mujer embarazada o una mujer en edad fértil debe aceptar usar un método anticonceptivo de barrera, por ejemplo, condón con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida durante el estudio y durante al menos 5 meses después la última dosis del tratamiento, incluso él ha tenido una vasectomía.

13. Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

    13.1. No es una mujer en edad fértil O 13.2. Una FCBP* que debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa con una sensibilidad de al menos 25 mIU/mL dentro de los 10 a 14 días anteriores y nuevamente dentro de las 24 horas anteriores al inicio de la medicación del estudio y antes de cada ciclo de tratamiento del estudio.

    Una FCBP* debe comprender y aceptar continuar con la abstinencia de las relaciones heterosexuales o usar 2 métodos anticonceptivos confiables y efectivos (un método muy efectivo y un método adicional efectivo) simultáneamente sin interrupción:

    13.2.1. Durante al menos 28 días antes de iniciar los tratamientos experimentales, 13.2.2. Durante toda la duración de los tratamientos experimentales, 13.2.3. Durante las interrupciones de dosis, 13.2.4. Y durante al menos 5 meses después de la última dosis de los tratamientos experimentales.

14. Todas las pacientes deben comprender y aceptar cumplir con las condiciones del plan de prevención del embarazo Lenalidomida

Criterio de exclusión :

1. El sujeto tiene un diagnóstico de amiloidosis sistémica primaria, gammapatía monoclonal de significado indeterminado o mieloma múltiple latente.
2. El sujeto tiene un diagnóstico de enfermedad de Waldenström u otras afecciones en las que la proteína M IgM está presente en ausencia de infiltración de células plasmáticas clonales con lesiones óseas líticas.
3. El sujeto tiene terapia sistémica anterior o actual o SCT para el mieloma múltiple, con la excepción de un uso de emergencia de un ciclo corto (equivalente a dexametasona 40 mg/día durante un máximo de 4 días) de corticosteroides antes del tratamiento.
4. El sujeto tiene antecedentes de malignidad en curso (que no sea mieloma múltiple) dentro de los 3 años (fecha de diagnóstico de la malignidad) antes de la inclusión en el tratamiento del estudio (las excepciones son las malignidades que se consideran curadas con un riesgo mínimo de recurrencia dentro de los 3 años, aunque el paciente reciba tratamiento).

5. El sujeto ha recibido radioterapia dentro de los 7 días de tratamiento del estudio*

   * a menos que se haga por causa antiálgica o en caso de riesgo funcional para el paciente.

6. El sujeto ha tenido plasmaféresis dentro de los 7 días de tratamiento del estudio *

   * a menos que la enfermedad del paciente aún sea medible (criterio de inclusión n°6) después de la plasmaféresis.

7. El sujeto muestra signos clínicos de afectación meníngea de mieloma múltiple.
8. Conocido por ser seropositivo para la historia del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
9. Se sabe que tiene hepatitis B activa o infección no controlada (HBsAg positivo y/o ADN del VHB)
10. Se sabe que tiene una infección activa por hepatitis C (ARN del VHC positivo y anti-VHC negativo)
11. El sujeto tiene cualquier afección o enfermedad médica o psiquiátrica clínicamente significativa (p. ej., diabetes no controlada, enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda) que, en opinión del investigador, expondría al paciente a un riesgo excesivo o podría interferir con el cumplimiento o la interpretación de los resultados del estudio.
12. El sujeto tiene una infección sistémica activa e infecciones graves que requieren tratamiento con una administración parenteral de antibióticos.

13. El sujeto tiene una enfermedad cardíaca clínicamente significativa, que incluye:

    • infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al tratamiento del estudio, o una enfermedad/afección inestable o no controlada relacionada con la función cardíaca o que la afecta (p. ej., angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, clase III-IV de la New York Heart Association)

    • arritmia cardíaca no controlada (Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer [NCI CTCAE] Versión 5 Grado ≥2) o anomalías ECG clínicamente significativas o FEVI < 40 % 14. El sujeto tiene alergias conocidas, hipersensibilidad o intolerancia a los esteroides, manitol, almidón pregelatinizado, estearilfumarato de sodio, histidina (como base y sal de clorhidrato), clorhidrato de arginina, poloxámero 188, sacarosa o cualquiera de los otros componentes de la intervención del estudio que no son susceptibles a la premedicación con esteroides y bloqueadores H2 o prohibiría el tratamiento posterior con estos agentes, anticuerpos monoclonales o proteínas humanas, o sus excipientes (consulte los prospectos respectivos o el Folleto del investigador).

      15. Hipersensibilidad conocida, alergia a uno de los productos del estudio (isatuximab, lenalidomida, bortezomib), dexametasona, boro o a alguno de los excipientes. Alergia a vendajes o adhesivos (acrílicos).

      16. Neumopatía infiltrativa difusa aguda, enfermedad pericárdica 17. El sujeto tiene leucemia de células plasmáticas (según el criterio de la Organización Mundial de la Salud [OMS]: ≥20% de células en la sangre periférica con un recuento absoluto de células plasmáticas de más de 2 × 109/L) o síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína monoclonal y cambios en la piel).

      18. Se sabe o se sospecha que el sujeto no puede cumplir con el protocolo del estudio (p. ej., debido a alcoholismo, dependencia de drogas o trastorno psicológico). El sujeto tiene alguna condición por la cual, en opinión del investigador, la participación no sería lo mejor para el sujeto (p. ej., comprometer el bienestar) o que podría impedir, limitar o confundir las evaluaciones especificadas en el protocolo. El sujeto está tomando algún medicamento prohibido.

      19. El sujeto se ha sometido a una cirugía mayor en las 2 semanas anteriores al tratamiento del estudio o no se ha recuperado completamente de la cirugía, excluida la cirugía relacionada con el mieloma.

      20. El sujeto ha recibido un fármaco en investigación (incluidas las vacunas en investigación) en los 14 días o 5 semividas del fármaco en investigación antes del inicio de la intervención del estudio, lo que sea más largo, o ha utilizado un dispositivo médico invasivo en investigación en las 4 semanas anteriores al tratamiento del estudio o actualmente está inscrito en un estudio de investigación intervencionista.

      21. Personas a que se refieren los artículos L1121-5 a L1121-8 del CSP 22. Sujeto tiene contraindicaciones para la profilaxis requerida para trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar.

      23. Incidencia de enfermedad gastrointestinal que pueda alterar significativamente la absorción de fármacos orales.