一项评估乐伐替尼联合替雷利珠单抗治疗伴有乙型肝炎病毒感染的局部晚期不可切除或转移性肝细胞癌的研究和生物标志物分析

纳入标准：

1. 筛选前签署书面知情同意书；
2. 男女年龄≤18岁≤75岁；
3. ECOG评分0-1；
4. 肝细胞癌的临床或病理诊断应符合下列标准之一：①肝细胞癌的组织学或细胞学诊断，纤维板层、肉瘤样或混合性胆管癌除外； ②根据《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》临床诊断为HCC；
5. 乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）阳性且乙型肝炎病毒（HBV）DNA<2000IU/ml或104拷贝/ml；或乙型肝炎病毒核心抗体（HBcAb）阳性，HBsAg阴性，高敏HBV DNA<2000IU/ml或104拷贝/ml；
6. 既往未接受过任何HCC全身治疗（主要包括全身化疗、抗血管治疗、分子靶向治疗、针对任何其他抗体或作用于T细胞共刺激或免疫检查点通路的药物的免疫治疗，包括但不限于抗PD-1、抗PD-L1/L2、抗CD137或抗ctLA-4抗体）、术后辅助化疗结束后6个月疾病进展者允许入组；
7. 中国肝癌临床分期（CNLC）Ⅲb或CNLCⅡb-Ⅲa不宜手术和/或局部治疗；
8. 肝功能Child-Pugh分级：A级和良B级（≤7分），无肝性脑病史；
9. 实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1版）至少有一处可测量病灶，且既往局部治疗病灶有明确疾病进展

可选择作为靶病灶；

10）预计生存3个月以上；

11）主要脏器功能正常（实验室检查前14天内未进行血液成分、细胞生长因子或白蛋白输注治疗），符合以下标准：

1. 血常规：中性粒细胞≥1.5×l09/L，血小板≥75×109/L，血红蛋白≥90g/L；
2. 肝功能：谷丙转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST），ALT和AST≤5×ULN；血清白蛋白≥28g/L；总胆红素（TBIL）≤2×ULN；碱性磷酸酶（ALP）≤5×ULN；
3. 肾功能：血清肌酐（Cr）≤1.5×ULN或肌酐清除率（Ccr）≥50mL/min；
4. 常规检测尿蛋白<2+；如果基线时尿蛋白≥2+，则24小时尿蛋白量必须≤1.0g；
5. 凝血功能：活化部分凝血活酶时间（APTT）、国际标准化比值（INR）、凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN；

6. 超声心动图：左心室射血分数（LVEF）≥50%；

   排除标准：

   1. 在初始研究药物治疗前 4 周内进行过肝手术和/或 HCC 局部治疗，但骨转移的姑息性放疗除外；
   2. 受试者（脱发和疲劳除外）未从局部治疗（包括介入治疗、射频治疗等）、既往化疗、手术、放疗的任何毒性和/或并发症中恢复，即未降至≤ 1 级（NCI CTCAE 5.0 版）；
   3. 既往接受过抗肿瘤药物治疗（包括但不限于具有抗肿瘤适应症的中药制剂）；
   4. 有中度或重度腹水或需要引流的腹水，或有需要引流的胸膜或心包积液和/或呼吸急促的症状；
   5. 患有已知的活动性中枢神经系统转移 (CNS) 和/或癌性脑膜炎；
   6. 患有其他恶性肿瘤（除了已治愈的原位宫颈癌、非黑色素瘤皮肤癌或其他经过根治治疗且至少 5 年未显示疾病迹象的肿瘤/癌症）；

   (7)合并有出血倾向、高出血风险或凝血功能障碍的病史，包括动静脉血栓栓塞事件，包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑血管意外或短暂性脑缺血发作、肺栓塞、深静脉血栓或任何其他严重的筛选前 6 个月内的血栓栓塞；

   8）门静脉癌栓累及主干，或同时累及主干和肠系膜上静脉，或下腔静脉癌栓或心脏受累；

   9）未愈合的伤口、活动性消化道溃疡或出血、骨折（不包括已愈合的陈旧性骨折）；

   10)治疗前6个月内发生食管或胃静脉曲张出血，或内镜检查已知存在严重静脉曲张。

   11) 有胃肠道穿孔和/或瘘管、腹脓肿、肠梗阻（包括需要肠外营养的不完全性肠梗阻）、广泛肠切除术（结肠部分切除或小肠广泛切除伴慢性腹泻）、克罗恩病病史，溃疡性结肠炎，或治疗前6个月内长期慢性腹泻；

   12)入组前4周内接受过大手术或预期在研究期间接受大手术的患者（诊断性活检除外）；

   13) 患有已知或疑似自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、自身免疫性甲状腺疾病、多发性硬化症、血管炎、肾小球肾炎等），有人类免疫缺陷病毒感染史（HIV阳性） ，或患有其他获得性或先天性免疫缺陷病。

   14）有活动性肺结核病史或活动性或未控制感染需要系统治疗（单纯性尿路感染或上呼吸道感染除外）或梅毒感染需要治疗；

   15) 合并有间质性肺病、非感染性肺炎病史或高度怀疑患有间质性肺病的受试者；有无症状的药物性或放射性非感染性肺炎病史的受试者入院；

   16) 入组前3个月内有严重内科疾病史，如III级或以上心功能不全（纽约心脏协会[NYHA]）、缺血性心脏病（如心肌梗塞或心绞痛）或心肌梗塞；药物治疗后糖尿病控制不佳（空腹血糖≥10mmol/L）或药物治疗后高血压（收缩压>140mmHg和/或舒张压>90mmHg）且既往有高血压危象或高血压脑病的受试者；

   17) 在首次研究药物治疗前4周内或计划研究期间接种活疫苗（不含活病毒的季节性流感疫苗除外）；

   18) 对tirelizumab或乐伐替尼的任何成分过敏，或已知对任何其他单克隆抗体过敏；

   19) 孕妇或哺乳期妇女，或计划在治疗期间和治疗结束后6个月内怀孕的受试者；在研究期间和最后一次研究药物治疗后至少 6 个月内不愿使用有效的避孕措施（包括能够使女性和女性受试者及其男性伴侣怀孕的男性受试者）；

   20) 已知受试者有吸毒史或精神病史；