Un estudio para evaluar lenvatinib más tislelizumab para el carcinoma hepatocelular no resecable o metastásico localmente avanzado con infección por el virus de la hepatitis B y análisis de biomarcadores

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito firmado antes de la selección;
2. Edad ≤ 18 años ≤ 75 años tanto para hombres como para mujeres;
3. puntuación ECOG 0-1;
4. Un diagnóstico clínico o patológico de carcinoma hepatocelular debe cumplir uno de los siguientes criterios: ① Un diagnóstico histológico o citológico de carcinoma hepatocelular, excepto colangiocarcinoma fibrolamelar, sarcomatoide o mixto; ② De acuerdo con las Pautas de diagnóstico y tratamiento para el cáncer de hígado primario (edición de 2022), el paciente fue diagnosticado clínicamente con HCC;
5. Antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) positivo y ADN del virus de la hepatitis B (VHB) <2000 UI/ml o 104 copias/ml; O anticuerpo del núcleo del virus de la hepatitis B (HBcAb) positivo, HBsAg negativo y ADN del VHB altamente sensible <2000 UI/ml o 104 copias/ml;
6. no han recibido previamente ningún tratamiento sistémico para el CHC (que incluye principalmente quimioterapia sistémica, tratamiento antivascular, tratamiento molecular dirigido, inmunoterapia dirigida a cualquier otro anticuerpo o fármaco que actúe sobre la coestimulación de las células T o las vías de los puntos de control inmunitarios, incluidos, entre otros, anti- PD-1, anticuerpos anti-PD-L1/L2, anti-CD137 o anti-ctLA-4) y progresión de la enfermedad 6 meses después del final de la quimioterapia adyuvante posoperatoria;
7. Etapa clínica china de cáncer de hígado (CNLC) Ⅲb o CNLC Ⅱb-Ⅲa que no es adecuado para cirugía y/o tratamiento local;
8. Calificación de Child-Pugh para la función hepática: Grado A y buen grado B (≤7 puntos), y sin antecedentes de encefalopatía hepática;
9. Hay al menos una lesión medible de acuerdo con los criterios de evaluación de eficacia para tumores sólidos (RECIST versión 1.1), y hay progresión definitiva de la enfermedad para lesiones previamente tratadas localmente

Se puede seleccionar como lesión diana;

10) Supervivencia esperada de más de 3 meses;

11) La función del órgano principal es normal (no se ha administrado ningún componente sanguíneo, factor de crecimiento celular o terapia de infusión de albúmina dentro de los 14 días anteriores al examen de laboratorio), si se cumplen los siguientes criterios:

1. Rutina de sangre: neutrófilos ≥1,5×109/L, plaquetas ≥75×109/L, hemoglobina ≥90g/L;
2. Función hepática: alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST), ALT y AST≤5×LSN; Albúmina sérica ≥28g/L; Bilirrubina total (TBIL) ≤2×ULN; Fosfatasa alcalina (ALP) ≤5×ULN;
3. Función renal: creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina (Ccr) ≥ 50 ml/min;
4. Proteína en orina <2+ por detección de rutina; Si la proteína en orina es ≥2+ al inicio, la cantidad de proteína en orina de 24 horas debe ser ≤1,0 g;
5. Función de coagulación: tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT), Razón Internacional Normalizada (INR), tiempo de protrombina (PT) ≤1,5×ULN;

6. Ecocardiografía: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50%;

   Criterio de exclusión:

   1. La cirugía hepática y/o el tratamiento local para CHC, excepto la radioterapia paliativa para metástasis óseas para aliviar el dolor, se habían realizado dentro de las 4 semanas anteriores a la terapia farmacológica inicial del estudio;
   2. Sujetos (excepto pérdida de cabello y fatiga) que no se han recuperado de ninguna toxicidad y/o complicaciones de la terapia local (incluyendo terapia intervencionista, terapia de radiofrecuencia, etc.), quimioterapia previa, cirugía, radioterapia, es decir, no han bajado a ≤ Grado 1 (NCI CTCAE versión 5.0);
   3. Haber recibido terapia con medicamentos antitumorales en el pasado (incluidos, entre otros, preparados de medicina tradicional china con indicaciones antitumorales);
   4. Con ascitis moderada o severa o ascitis que requiere drenaje, o con derrame pleural o pericárdico que requiere drenaje y/o síntomas de dificultad para respirar;
   5. con metástasis activa conocida del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis cancerosa;
   6. Con otras neoplasias malignas (que no sean carcinoma in situ de cuello uterino curado, cáncer de piel no melanoma u otros tumores/cánceres que hayan sido tratados radicalmente y no hayan mostrado signos de enfermedad durante al menos 5 años);

   (7) Antecedentes combinados de tendencia al sangrado, alto riesgo de sangrado o disfunción de la coagulación, incluido un evento de tromboembolismo arteriovenoso, que incluye infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, embolismo pulmonar, trombosis venosa profunda o cualquier otro evento grave. tromboembolismo en los 6 meses previos a la selección;

   8) El trombo del cáncer de la vena porta comprometía el tronco principal, o tanto el tronco principal como la vena mesentérica superior, o el trombo del cáncer de la vena cava inferior o la afectación del corazón;

   9) Heridas no cicatrizadas, úlceras activas del tracto digestivo o sangrado, fracturas (excluyendo fracturas antiguas cicatrizadas);

   10) Hemorragia varicosa esofágica o gástrica dentro de los 6 meses anteriores al tratamiento, o se sabía que existían venas varicosas graves en el examen endoscópico.

   11) Antecedentes de perforación y/o fístula gastrointestinal, absceso abdominal, obstrucción intestinal (incluida la obstrucción intestinal incompleta que requiere nutrición parenteral), enterectomía extensa (resección parcial del colon o resección extensa del intestino delgado con diarrea crónica), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o diarrea crónica a largo plazo dentro de los 6 meses anteriores al tratamiento;

   12) Pacientes que se habían sometido a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción o que esperaban someterse a una cirugía mayor durante el período de estudio (excepto biopsia diagnóstica);

   13) Tener una enfermedad autoinmune conocida o sospechada (p. ej., lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad tiroidea autoinmune, esclerosis múltiple, vasculitis, glomerulonefritis, etc.), tener antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH positivo) , o tener otras inmunodeficiencias adquiridas o congénitas.

   14) Pacientes con antecedentes de tuberculosis activa o infección activa o no controlada que requiera tratamiento sistemático (excepto infección simple del tracto urinario o infección del tracto respiratorio superior) o infección por sífilis que requiera tratamiento;

   15) Sujetos con antecedentes combinados de enfermedad pulmonar intersticial, neumonía no infecciosa o alta sospecha de enfermedad pulmonar intersticial; Se admitieron sujetos con antecedentes de neumonía inducida por fármacos o radiológica no infecciosa sin síntomas;

   16) Antecedentes de enfermedad médica grave, como disfunción cardíaca de grado III o superior (Asociación del Corazón de Nueva York [NYHA]), cardiopatía isquémica (como infarto de miocardio o angina) o infarto de miocardio en los 3 meses anteriores a la inscripción, Sujetos con diabetes mal controlada (glucemia en ayunas ≥10mmol/L) después de medicación o hipertensión (presión arterial sistólica >140mmHg y/o presión arterial diastólica >90mmHg) después de medicación y con crisis hipertensiva previa o encefalopatía hipertensiva;

   17) Recibir vacunas vivas (excepto las vacunas contra la influenza estacional que no contienen virus vivos) dentro de las 4 semanas anteriores al primer tratamiento con el fármaco del estudio o durante el período de estudio planificado;

   18) Alérgico a cualquier componente de tirelizumab o Lenvatinib, o alérgico conocido a cualquier otro anticuerpo monoclonal;

   19) Mujeres embarazadas o lactantes, o sujetos que planean quedar embarazadas durante el período de tratamiento y dentro de los 6 meses posteriores al final del tratamiento; Falta de voluntad para usar métodos anticonceptivos efectivos (incluidos sujetos masculinos con la capacidad de embarazar a mujeres y sujetos femeninos y sus parejas masculinas) durante el estudio y durante al menos 6 meses después de la última medicación del estudio;

   20) Se sabe que el sujeto tiene antecedentes de adicción a las drogas o enfermedad mental;