Исследование по оценке применения ленватиниба в сочетании с тислелизумабом при местнораспространенной нерезектабельной или метастатической гепатоцеллюлярной карциноме с инфекцией вирусом гепатита В и анализом биомаркеров

Критерии включения:

1. Подписанное письменное информированное согласие перед скринингом;
2. Возраст ≤ 18 лет ≤ 75 лет как для мужчин, так и для женщин;
3. оценка по шкале ECOG 0-1;
4. Клинический или патологический диагноз гепатоцеллюлярной карциномы должен соответствовать одному из следующих критериев: ① Гистологический или цитологический диагноз гепатоцеллюлярной карциномы, за исключением фиброламеллярной, саркоматоидной или смешанной холангиокарциномы; ② В соответствии с Руководством по диагностике и лечению первичного рака печени (издание 2022 г.) у пациента был клинически диагностирован ГЦК;
5. Положительный поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg) и ДНК вируса гепатита В (HBV) <2000 МЕ/мл или 104 копии/мл; Или положительные антитела к ядерному антителу к вирусу гепатита В (HBcAb), отрицательные по HBsAg и высокочувствительная ДНК HBV <2000 МЕ/мл или 104 копии/мл;
6. ранее не получали какую-либо системную терапию по поводу ГЦК (в основном, включая системную химиотерапию, антиваскулярную терапию, молекулярную таргетную терапию, иммунотерапию, направленную на любые другие антитела или препараты, которые действуют на костимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек, включая, помимо прочего, анти- PD-1, анти-PD-L1/L2, анти-CD137 или анти-ctLA-4 антитела) и прогрессирование заболевания через 6 месяцев после окончания послеоперационной адъювантной химиотерапии;
7. Китайская клиническая стадия рака печени (CNLC) Ⅲb или CNLC Ⅱb-Ⅲa, не подходящая для хирургического и/или местного лечения;
8. Оценка функции печени по шкале Чайлд-Пью: оценка А и хорошая оценка В (≤7 баллов), отсутствие печеночной энцефалопатии в анамнезе;
9. Имеется по крайней мере одно измеримое поражение в соответствии с критериями оценки эффективности для солидных опухолей (RECIST, версия 1.1), и имеется определенное прогрессирование заболевания для поражений, ранее леченных местно.

Может быть выбран в качестве целевого поражения;

10) Ожидаемая выживаемость более 3 месяцев;

11) Функция основных органов нормальная (в течение 14 дней до лабораторного исследования инфузионная терапия компонентами крови, фактором роста клеток или альбумином не проводилась), если выполняются следующие критерии:

1. Общий анализ крови: нейтрофилы ≥1,5×109/л, тромбоциты ≥75×109/л, гемоглобин ≥90 г/л;
2. Функция печени: аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ), АЛТ и АСТ≤5×ВГН; Альбумин сыворотки ≥28 г/л; Общий билирубин (ОБИЛ) ≤2×ВГН; Щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤5×ВГН;
3. Функция почек: креатинин сыворотки (Кр) ≤1,5×ВГН или клиренс креатинина (КК) ≥50 мл/мин;
4. белок мочи <2+ при рутинном определении; Если белок мочи ≥2+ на исходном уровне, количество белка в моче за 24 часа должно быть ≤1,0 г;
5. Коагуляционная функция: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), международное нормализованное отношение (МНО), протромбиновое время (ПВ) ≤1,5×ВГН;

6. Эхокардиография: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50%;

   Критерий исключения:

   1. Операции на печени и/или местное лечение ГЦК, за исключением паллиативной лучевой терапии метастазов в кости для облегчения боли, были выполнены в течение 4 недель до начальной терапии исследуемым препаратом;
   2. Субъекты (за исключением выпадения волос и усталости), которые не оправились от какой-либо токсичности и/или осложнений местной терапии (включая интервенционную терапию, радиочастотную терапию и т. д.), предыдущей химиотерапии, операции, лучевой терапии, то есть не упали до ≤ 1 класс (NCI CTCAE версия 5.0);
   3. Получали противоопухолевую лекарственную терапию в прошлом (включая, помимо прочего, препараты традиционной китайской медицины с противоопухолевыми показаниями);
   4. При умеренном или тяжелом асците или асците, требующем дренирования, или при плевральном или перикардиальном выпоте, требующем дренирования, и/или симптомах одышки;
   5. с известными активными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) и/или раковым менингитом;
   6. При других злокачественных новообразованиях (кроме излеченной карциномы шейки матки in situ, немеланомного рака кожи или других опухолей/раков, пролеченных радикально и не проявляющих признаков заболевания в течение не менее 5 лет);

   (7) Сочетанный анамнез со склонностью к кровотечениям, высоким риском кровотечения или коагуляционной дисфункцией, включая артериовенозную тромбоэмболию, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, нарушение мозгового кровообращения или транзиторную ишемическую атаку, легочную эмболию, тромбоз глубоких вен или любой другой тяжелый тромбоэмболия за 6 мес до скрининга;

   8) раковый тромб воротной вены с вовлечением основного ствола или как главного ствола, так и верхней брыжеечной вены, или раковый тромб нижней полой вены или поражение сердца;

   9) незажившие раны, активные язвы или кровотечения желудочно-кишечного тракта, переломы (исключая зажившие застарелые переломы);

   10) Кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода или желудка возникало в течение 6 месяцев до лечения, или при эндоскопическом исследовании было известно о наличии тяжелого варикозного расширения вен.

   11) перфорация и/или свищ желудочно-кишечного тракта в анамнезе, абсцесс брюшной полости, кишечная непроходимость (в том числе неполная кишечная непроходимость, требующая парентерального питания), обширная энтерэктомия (частичная резекция толстой кишки или обширная резекция тонкой кишки с хронической диареей), болезнь Крона, язвенный колит или длительная хроническая диарея в течение 6 мес до начала лечения;

   12) Пациенты, перенесшие серьезную операцию в течение 4 недель до включения в исследование или ожидающие проведения серьезной операции в течение периода исследования (за исключением диагностической биопсии);

   13) Наличие известного или подозреваемого аутоиммунного заболевания (например, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, аутоиммунное заболевание щитовидной железы, рассеянный склероз, васкулит, гломерулонефрит и т. д.), наличие в анамнезе инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-положительный) или имеющие другие приобретенные или врожденные иммунодефицитные заболевания.

   14) пациенты с активным туберкулезом в анамнезе или активной или неконтролируемой инфекцией, требующей систематического лечения (за исключением простой инфекции мочевыводящих путей или инфекции верхних дыхательных путей), или сифилисной инфекцией, требующей лечения;

   15) Субъекты с комбинированным анамнезом интерстициального заболевания легких, неинфекционной пневмонии или высоким подозрением на интерстициальное заболевание легких; Были госпитализированы субъекты с лекарственной или радиологической неинфекционной пневмонией в анамнезе без симптомов;

   16) наличие в анамнезе тяжелого медицинского заболевания, такого как сердечная дисфункция III степени или выше (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов [NYHA]), ишемическая болезнь сердца (например, инфаркт миокарда или стенокардия) или инфаркт миокарда в течение 3 месяцев до регистрации; Субъекты с плохо контролируемым диабетом (глюкоза в крови натощак ≥10 ммоль/л) после приема лекарств или гипертонией (систолическое артериальное давление >140 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление >90 мм рт.ст.) после приема лекарств и с предшествующим гипертоническим кризом или гипертонической энцефалопатией;

   17) получать живые вакцины (кроме вакцин против сезонного гриппа, не содержащих живых вирусов) в течение 4 недель до первого курса лечения исследуемым препаратом или в течение запланированного периода исследования;

   18) аллергия на любой компонент тирелизумаба или ленватиниба или известная аллергия на любое другое моноклональное антитело;

   19) Беременные или кормящие женщины или субъекты, планирующие забеременеть в период лечения и в течение 6 месяцев после окончания лечения; Нежелание использовать эффективные средства контрацепции (включая субъектов мужского пола, способных оплодотворять женщин, а также субъектов женского пола и их партнеров-мужчин) во время исследования и в течение как минимум 6 месяцев после приема последнего исследуемого препарата;

   20) Известно, что у субъекта в анамнезе наркомания или психическое заболевание;