LQT-1213 在健康成人受试者和诊断为 2 型或 3 型长 QT 综合征患者中对多非利特诱导的 QTc 延长的研究

纳入标准：

1. 筛选时年龄在 19 至 60 岁（含）之间的男性和女性受试者
2. 以前没有参加过 LQT-1213 的临床研究
3. 一般健康状况正常
4. 体重指数在 18 至 32 kg/m 2 内，包括筛选时
5. 无生育能力的女性受试者必须是手术绝育（在筛选前至少 26 周进行子宫切除术、双侧输卵管结扎术、输卵管切除术和/或双侧卵巢切除术）或绝经后，定义为自发性闭经至少 2 年，并进行卵泡刺激根据中心实验室的范围，筛选时绝经后激素范围内的激素。

6. 有生育能力的女性受试者（即排卵、绝经前和非手术不育）在参与研究期间和最后一次服用研究药物后 30 天内必须使用高效避孕方案。 高效避孕方法被定义为每年失败率 <1% 的方法。 参加研究的女性受试者可接受的避孕方法包括：

   • 与抑制排卵相关的联合（含雌激素和孕激素）激素避孕药：口服、阴道内、透皮
   • 与抑制排卵相关的仅含孕激素的激素避孕药：口服、注射、植入
   • 宫内节育器
   • 宫内激素释放系统
   • 双侧输卵管阻塞
   • 输精管结扎伴侣
   • 异性禁欲

7. 男性受试者及其伴侣必须在整个研究期间使用高效的避孕方法（即避孕套和杀精子剂）。 男性受试者必须在最后一次服用研究药物后的 90 天内继续采取避孕措施并避免生育和捐献精子。 参加研究的男性受试者可接受的避孕方法包括：

   • 避孕套和杀精剂
   • 在筛选前至少 26 周对受试者进行手术绝育（输精管结扎术）
   • 异性恋禁欲（受试者必须同意在性活跃时使用避孕套和杀精子剂）
8. 了解研究要求并自愿同意参加研究。

排除标准：

1. 在给药后 3 小时的多非利特第一个周期的第 1 天，将半自动测量一式三份 ECG 上的 QTcF，并由在 ECG 间隔测量方面经验丰富的心脏病专家手动确认。 基线和 3 小时时间点的 ECG 测量将由同一技术人员和心脏病专家执行。 如果与基线平均值（所有 ECG QTcF 测量值的平均值）相比，一式三份安全 ECG 的平均 QTcF 从基线增加 <25 毫秒，则受试者将被取消参与进一步研究的资格。
2. 具有临床意义的胃肠道、肾脏、肝脏、神经系统、血液系统、内分泌系统、肿瘤系统、肺系统、免疫系统、精神系统或心血管疾病或研究者认为会危及受试者安全或影响有效性的任何其他状况的研究结果。 无心肌梗塞或心绞痛或缺血性心脏病、非持续性或持续性室性心动过速、心房颤动、中风、短暂性脑缺血发作、晕厥、充血性心力衰竭、LQTS、尖端扭转型室性心动过速或心源性猝死的家族史。
3. 女性受试者不得怀孕、哺乳或哺乳，也不得计划怀孕。
4. 有生育能力的女性受试者在筛选和登记时的血清妊娠试验结果必须为阴性。
5. 研究者认为在筛选期间体格​​检查或病史有临床意义的异常发现。
6. 在给药前的前 3 个月内参加过先前的临床研究。
7. 筛选前 30 天内献血量大于 300 mL，并同意在筛选和整个研究期间避免献血。
8. 从筛选到第 1 天给药前，任何 12 导联心电图显示以下任何一项：PR >220 毫秒； QRS >110 毫秒，或 QTcF <390 毫秒且 >440 毫秒；二度或三度房室传导阻滞；分支束传导阻滞、显着的 ST-T 波异常或可能干扰 QT 分析的扁平 T 波。 心率 <50 或 >85 bpm。
9. 已知对激酶抑制剂敏感。
10. 肾功能异常，估计肾小球滤过率 (eGFR) <70 mL/min/1.73 m 2 *eGFR 在筛选时通过慢性肾脏病流行病学协作 [CKD-EPI] 公式计算。 根据研究者的判断，允许对排除的 eGFR 值进行一次重新测试。
11. 受试者的肝功能检查（转氨酶或总胆红素）异常超过筛选或基线时正常上限的 2.5 倍。 研究者可酌情允许对排除性异常肝功能测试进行一次复测。
12. 受试者在筛选时的 HIV 抗体、乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎病毒抗体血清学测试呈阳性。
13. 受试者的血红蛋白 <11.0 g/dL，钾 <3.8 mg/dL，镁 <1.9 mg/dL，或筛选或基线时钙 <8.5 mg/dL。 根据研究者的判断，允许对排除性血红蛋白、钾、镁和钙进行一次重新测试。
14. 受试者有对具有临床显着反应或任何临床显着超敏反应的药物的超敏反应史。
15. 受试者对创可贴、敷料或医用胶带过敏。
16. 受试者在过去 2 个月内有过剧烈运动（例如，马拉松赛跑），并且从入住前 7 天到研究结束都不愿停止剧烈运动。 受试者的肌酸磷酸激酶测试异常大于筛选和基线正常上限的 3 倍。 根据研究者的判断，允许对排除性异常肌酸磷酸激酶测试进行一次重新测试。

17. 从第一次给药前 14 天开始直至研究结束，受试者无法避免或预期使用任何药物，包括处方药和非处方药（荷尔蒙避孕药除外）、草药或维生素补充剂。 给药后，可根据研究者或指定人员的判断给予对乙酰氨基酚（每 24 小时最多 2 克）。

    1. 在第一次给药前 30 天内使用肝或肾清除率改变剂，直至研究结束。
    2. 从筛选到研究结束避免接种疫苗。
    3. 在第 -2 天之前的 7 天内通过后续访问食用过十字花科蔬菜（例如羽衣甘蓝、西兰花、西洋菜、羽衣甘蓝、大头菜、抱子甘蓝和芥菜）或炭烤肉。
    4. 在第 -1 天或第 5 天半衰期（以较长者为准）之前的 28 天和后续访问期间，使用任何已知是细胞色素 P450(CYP) 3A 酶显着强诱导剂的药物，包括圣约翰草。
    5. 在入住前 14 天内食用过塞维利亚橙子、葡萄柚和/或葡萄柚汁，并且在研究结束前不愿放弃食用这些物品。
18. 受试者正在考虑或计划在研究期间接受任何外科手术。
19. 受试者在首次研究药物给药前 14 天内患过急性疾病，或在首次研究药物给药前 1 个月内患过重病或住院。
20. 从入住前 96 小时开始，直到收集到每个研究期的最终 PK 样本，受试者不愿摄入含咖啡因或黄嘌呤的产品（例如，茶、咖啡、巧克力、可乐等）。
21. 受试者不愿在入住前 48 小时开始戒酒，直到收集到每个研究期的最终 PK 样本。
22. 受试者在筛选前 9 个月内有大量饮酒史，定义为平均每周摄入男性 >14 个单位或女性 >10 个单位。 一个单位相当于 8 克酒精：半品脱（~240 毫升）啤酒、1 杯（125 毫升）葡萄酒或 1 杯（25 毫升）烈酒。
23. 受试者在筛选前 3 年内有药物滥用史，或者在筛选或基线时药物滥用或酒精筛查呈阳性。 根据研究者的判断，受试者可能会接受重复的尿液药物筛查。
24. 受试者在筛选前 6 个月内使用或已经使用含烟草或含尼古丁的产品（例如，香烟、雪茄、咀嚼烟草、鼻烟等），并且在研究结束前不愿戒除含烟草产品，基于关于主题自我报告。
25. 受试者，出于任何原因，被研究者认为不适合本研究或有任何会混淆或干扰对研究药物的安全性、耐受性或 PK 的评估或妨碍遵守研究方案的情况.