Studie av LQT-1213 på dofetilide-indusert QTc-forlengelse hos friske voksne personer og pasienter diagnostisert med type 2 eller 3 lang QT-syndrom

Inklusjonskriterier:

1. Mannlige og kvinnelige forsøkspersoner mellom 19 og 60 år (inklusive) ved screening
2. Ikke tidligere registrert i en klinisk studie med LQT-1213
3. Normal generell helse
4. Kroppsmasseindeks innen 18 til 32 kg/m 2 , inkludert ved screening
5. Kvinnelige forsøkspersoner med ikke-fertil alder må enten være kirurgisk sterile (hysterektomi, bilateral tubal ligering, salpingektomi og/eller bilateral ooforektomi minst 26 uker før screening) eller postmenopausale, definert som spontan amenoré i minst 2 år, med follikkelstimulerende hormon i postmenopausal rekkevidde ved Screening, basert på sentrallaboratoriets utvalg.

6. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder (dvs. eggløsning, premenopausale og ikke-kirurgisk sterile) må bruke et svært effektivt prevensjonsregime under sin deltakelse i studien og i 30 dager etter siste administrering av studiemedikamentet. Svært effektive prevensjonsmetoder er definert som de med <1 % feilrate per år. Akseptable prevensjonsmetoder for kvinnelige forsøkspersoner som er registrert i studien inkluderer følgende:

   • Kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning: oral, intravaginal, transdermal
   • Hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning: oral, injiserbar, implanterbar
   • Intrauterin enhet
   • Intrauterint hormonfrigjørende system
   • Bilateral tubal okklusjon
   • Vasektomisert partner
   • Heteroseksuell avholdenhet

7. Mannlige forsøkspersoner og deres partnere må bruke svært effektive prevensjonsmetoder (dvs. kondom og sæddrepende middel) under hele studiens varighet. Mannlige forsøkspersoner må fortsette å bruke prevensjon og avstå fra å bli far til barn og donasjon av sæd i 90 dager etter siste administrering av studiemedikamentet. Akseptable prevensjonsmetoder for mannlige forsøkspersoner som er registrert i studien inkluderer følgende:

   • Kondomer og sæddrepende middel
   • Kirurgisk sterilisering (vasektomi) av forsøkspersonen minst 26 uker før screening
   • Heteroseksuell avholdenhet (personen må godta å bruke kondom og sæddrepende middel hvis de blir seksuelt aktive)
8. Forstå kravene til studien og samtykke til å delta i studien frivillig.

Ekskluderingskriterier:

1. På dag 1 av den første syklusen med dofetilid 3 timer etter dosen, vil QTcF på triplikat-EKG-ene bli målt semiautomatisk og manuelt bekreftet av kardiolog med erfaring i EKG-intervallmålinger. EKG-målingene ved baseline og ved 3-timers tidspunkt vil bli utført av samme tekniker og kardiolog. Hvis gjennomsnittlig QTcF-økning fra baseline er <25 ms på triplikat sikkerhets-EKG sammenlignet med gjennomsnitt fra baseline (gjennomsnitt av alle EKG QTcF-målinger), vil forsøkspersonen bli diskvalifisert fra videre studiedeltakelse.
2. Klinisk signifikant gastrointestinal, nyre-, lever-, nevrologisk, hematologisk, endokrin, onkologisk, lunge-, immunologisk, psykiatrisk eller kardiovaskulær sykdom eller enhver annen tilstand som, etter utforskerens mening, vil sette sikkerheten til pasienten i fare eller påvirke gyldigheten av studieresultatene. Ingen historie med hjerteinfarkt eller angina eller iskemisk hjertesykdom, ikke-vedvarende eller vedvarende ventrikkeltakykardi, atrieflimmer, hjerneslag, forbigående iskemisk angrep, synkope, kongestiv hjertesvikt, familiehistorie med LQTS, Torsades de Pointes eller plutselig hjertedød.
3. Kvinnelige forsøkspersoner må ikke være gravide, ammende eller ammende, og må ikke planlegge å bli gravide.
4. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ha negativt resultat for serumgraviditetstest ved screening og innsjekking.
5. Klinisk signifikante unormale funn på den fysiske undersøkelsen eller sykehistorien under screening som vurderes av etterforskeren.
6. Deltok i en tidligere klinisk studie de siste 3 månedene før dosering.
7. Donasjon av blodvolum større enn 300 ml innen 30 dager før screening og godta å unngå donasjon fra screening og gjennom hele studien.
8. Fra screening til forhåndsdose på dag 1, ethvert 12-avlednings EKG som viser noe av følgende: PR >220 ms; QRS >110 ms, eller QTcF <390 ms og >440 ms; andre eller tredje grads atrioventrikulær blokkering; grenbuntblokkering, signifikante ST-Twave-avvik eller flate T-bølger som kan forstyrre QT-analyse. Hjertefrekvens <50 eller >85 bpm.
9. Kjent følsomhet for kinasehemmere.
10. Unormal nyrefunksjon med en estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) på <70 ml/min/1,73 m 2 *eGFR beregnet ved Chronic Kidney DiseaseEpidemiology Collaboration [CKD-EPI]-formelen ved screening. En ny test av den ekskluderende eGFR-verdien er tillatt etter etterforskerens skjønn.
11. Personen har unormale leverfunksjonstester (transaminaser eller total bilirubin) større enn 2,5 × øvre normalgrense ved screening eller baseline. En ny test av ekskluderende unormale leverfunksjonstester er tillatt etter utrederens skjønn.
12. Forsøkspersonen har en positiv serologitest for HIV-antistoffer, hepatitt B-overflateantigen eller hepatitt C-virusantistoff ved screening.
13. Personen har hemoglobin <11,0 g/dL, kalium <3,8 mg/dL, magnesium <1,9 mg/dL, eller kalsium <8,5 mg/dL ved screening eller baseline. En ny test av ekskluderende hemoglobin, kalium, magnesium og kalsium er tillatt etter utrederens skjønn.
14. Personen har en historie med overfølsomhet overfor legemidler med en klinisk signifikant reaksjon eller enhver klinisk signifikant overfølsomhet.
15. Personen er allergisk mot plaster, selvklebende bandasje eller medisinsk tape.
16. Forsøkspersonen har tidligere de siste 2 månedene med anstrengende trening (f.eks. maratonløping) og er ikke villig til å avstå fra anstrengende trening fra 7 dager før innsjekking og til slutten av studien. Personen har unormal kreatinfosfokinase-test større enn 3 × øvre normalgrense ved screening og baseline. En ny test av ekskluderende unormale kreatinfosfokinase-tester er tillatt etter etterforskerens skjønn.

17. Forsøkspersonen er ikke i stand til å avstå fra eller forutse bruken av noe medikament, inkludert reseptbelagte og reseptfrie medisiner (med unntak av hormonell prevensjon), urtemedisiner eller vitamintilskudd som begynner 14 dager før den første dosen og til slutten av studien. Etter dosering kan acetaminophen (opptil 2 g per 24 timer) administreres etter vurdering av utrederen eller den som er utpekt.

    1. Stoffer som endrer lever- eller nyreclearance innen 30 dager før første dose og til slutten av studien.
    2. Unngå vaksinasjoner fra screening til slutten av studien.
    3. Har spist korsblomstrede grønnsaker (f.eks. grønnkål, brokkoli, brønnkarse, collard greener, kålrabi, rosenkål og sennepsgrønnsaker) eller grillet kjøtt innen 7 dager før dag -2 gjennom oppfølgingsbesøket.
    4. Bruk av medikamenter som er kjent for å være signifikante sterke induktorer av cytokrom P450(CYP) 3A-enzymer, inkludert johannesurt, i 28 dager før dag -1 eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst) og gjennom oppfølgingsbesøket.
    5. Har konsumert Sevilla-appelsiner, grapefrukt og/eller grapefruktjuice innen 14 dager før innsjekking og er ikke villig til å avstå fra å konsumere disse varene før slutten av studien.
18. Forsøkspersonen vurderer eller planlegger å gjennomgå en hvilken som helst kirurgisk prosedyre under studien.
19. Forsøkspersonen har opplevd en akutt sykdom som har forsvunnet på mindre enn 14 dager før den første studiemedikamentdosen eller har hatt en alvorlig sykdom eller sykehusinnleggelse innen 1 måned før den første studiemedikamentdosen.
20. Forsøkspersonen er ikke villig til å avstå fra inntak av koffein- eller xantinholdige produkter (f.eks. te, kaffe, sjokolade, cola, etc.) fra 96 ​​timer før innsjekking til den siste PK-prøven for hver studieperiode er samlet inn.
21. Forsøkspersonen er ikke villig til å avstå fra alkohol fra 48 timer før innsjekking og til den endelige PK-prøven for hver studieperiode er samlet inn.
22. Personen har en historie med høyt alkoholforbruk innen 9 måneder før screening, definert som et gjennomsnittlig ukentlig inntak på >14 enheter for menn eller >10 enheter for kvinner. En enhet tilsvarer 8 g alkohol: en halvliter (~240 mL) øl, 1 glass (125 mL) vin eller 1 mål (25 mL) brennevin.
23. Forsøkspersonen har en historie med narkotikamisbruk i de 3 årene før screening eller positiv screening for narkotika eller alkohol ved screening eller baseline. Forsøkspersoner kan gjennomgå en gjentatt undersøkelse av stoffet i urin etter utrederens skjønn.
24. Forsøkspersonen bruker eller har brukt tobakks- eller nikotinholdige produkter (f.eks. sigaretter, sigarer, tyggetobakk, snus, etc.) innen 6 måneder før screening og er uvillig til å avstå fra tobakksholdige produkter før slutten av studien, basert på om emnet selvrapportering.
25. Forsøksperson, som av en eller annen grunn anses av etterforskeren for å være upassende for denne studien eller har en tilstand som kan forvirre eller forstyrre evalueringen av sikkerheten, tolerabiliteten eller farmakokinetikken til forsøkslegemidlet eller hindre overholdelse av studieprotokollen .