Estudo de LQT-1213 no prolongamento do QTc induzido por dofetilida em indivíduos adultos saudáveis ​​e pacientes diagnosticados com síndrome do QT longo tipo 2 ou 3

Critério de inclusão:

1. Indivíduos do sexo masculino e feminino entre 19 e 60 anos de idade (inclusive) na Triagem
2. Não inscrito anteriormente em um estudo clínico com LQT-1213
3. Saúde geral normal
4. Índice de massa corporal entre 18 a 32 kg/m 2 , inclusive na Triagem
5. Indivíduos do sexo feminino sem potencial para engravidar devem ser cirurgicamente estéreis (histerectomia, laqueadura bilateral, salpingectomia e/ou ooforectomia bilateral pelo menos 26 semanas antes da triagem) ou pós-menopausa, definida como amenorréia espontânea por pelo menos 2 anos, com estimulação folicular hormônio na faixa pós-menopausa na triagem, com base nas faixas do laboratório central.

6. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar (ou seja, ovulando, na pré-menopausa e não cirurgicamente estéreis) devem usar um regime contraceptivo altamente eficaz durante sua participação no estudo e por 30 dias após a última administração do medicamento do estudo. Métodos contraceptivos altamente eficazes são definidos como aqueles com taxa de falha <1% ao ano. Métodos aceitáveis ​​de contracepção para mulheres inscritas no estudo incluem o seguinte:

   • Contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio) associada à inibição da ovulação: oral, intravaginal, transdérmica
   • Contracepção hormonal apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação: oral, injetável, implantável
   • Dispositivo intrauterino
   • Sistema intra-uterino de liberação de hormônios
   • Oclusão tubária bilateral
   • parceiro vasectomizado
   • abstinência heterossexual

7. Indivíduos do sexo masculino e seus parceiros devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes (ou seja, preservativo e espermicida) durante todo o estudo. Indivíduos do sexo masculino devem continuar a usar métodos contraceptivos e abster-se de gerar filhos e doar esperma por 90 dias após a última administração do medicamento do estudo. Métodos aceitáveis ​​de contracepção para indivíduos do sexo masculino incluídos no estudo incluem o seguinte:

   • Camisinha e espermicida
   • Esterilização cirúrgica (vasectomia) do sujeito pelo menos 26 semanas antes da Triagem
   • Abstinência heterossexual (o sujeito deve concordar em usar preservativo e espermicida se se tornar sexualmente ativo)
8. Compreender os requisitos do estudo e consentir voluntariamente em participar do estudo.

Critério de exclusão:

1. No dia 1 do primeiro ciclo de dofetilide 3 horas após a dose, o QTcF nos ECGs triplicados será medido semiautomáticamente e confirmado manualmente por cardiologista experiente em medições de intervalo de ECG. As medições de ECG na linha de base e nos pontos de tempo de 3 horas serão realizadas pelo mesmo técnico e cardiologista. Se o aumento médio de QTcF desde a linha de base for <25 ms nos ECGs de segurança em triplicado em comparação com a média desde a linha de base (todas as medições de QTcF de ECG com média), o sujeito será desqualificado da participação adicional no estudo.
2. Doença gastrointestinal, renal, hepática, neurológica, hematológica, endócrina, oncológica, pulmonar, imunológica, psiquiátrica ou cardiovascular clinicamente significativa ou qualquer outra condição que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do sujeito ou impactar a validade dos resultados do estudo. Sem história de infarto do miocárdio ou angina ou doença cardíaca isquêmica, taquicardia ventricular não sustentada ou sustentada, fibrilação atrial, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, síncope, insuficiência cardíaca congestiva, história familiar de SQTL, Torsades de Pointes ou morte súbita cardíaca.
3. Indivíduos do sexo feminino não devem estar grávidas, amamentando ou amamentando e não devem estar planejando engravidar.
4. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo para o teste sérico de gravidez na Triagem e Check-in.
5. Achados anormais clinicamente significativos no exame físico ou no histórico médico durante a Triagem, conforme considerado pelo investigador.
6. Participou de um estudo clínico anterior nos últimos 3 meses antes da dosagem.
7. Doação de volume de sangue superior a 300 mL dentro de 30 dias antes da triagem e concordar em evitar a doação da triagem e durante todo o estudo.
8. Da Triagem até a pré-dose no Dia 1, qualquer ECG de 12 derivações demonstrando qualquer um dos seguintes: PR >220 ms; QRS >110 ms, ou QTcF <390 ms e >440 ms; bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau; bloqueio de ramo, anormalidades significativas da onda ST-T ou ondas T planas que podem interferir na análise de QT. Frequência cardíaca <50 ou >85 bpm.
9. Sensibilidade conhecida aos inibidores da quinase.
10. Função renal anormal com taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) <70 mL/min/1,73 m 2 *eGFR calculado pela fórmula Chronic Kidney DiseaseEpidemiology Collaboration [CKD-EPI] na Triagem. Um reteste do valor de exclusão de eGFR é permitido a critério do investigador.
11. O indivíduo tem testes de função hepática anormais (transaminases ou bilirrubina total) superiores a 2,5 × o limite superior do normal na triagem ou na linha de base. Um reteste de testes de função hepática anormais de exclusão é permitido a critério do investigador.
12. O sujeito tem um teste sorológico positivo para anticorpos de HIV, antígeno de superfície da hepatite B ou anticorpo do vírus da hepatite C na triagem.
13. O indivíduo tem hemoglobina <11,0 g/dL, potássio <3,8 mg/dL, magnésio <1,9 mg/dL, ou cálcio <8,5 mg/dL na Triagem ou linha de base. Um reteste de hemoglobina, potássio, magnésio e cálcio exclusivos é permitido a critério do investigador.
14. O sujeito tem um histórico de hipersensibilidade a drogas com uma reação clinicamente significativa ou qualquer hipersensibilidade clinicamente significativa.
15. O sujeito tem alergia a band-aids, curativo adesivo ou esparadrapo.
16. O sujeito tem um histórico nos últimos 2 meses de exercícios extenuantes (por exemplo, corrida de maratona) e não está disposto a abster-se de exercícios extenuantes de 7 dias antes do check-in e até o final do estudo. O sujeito tem teste de creatina fosfoquinase anormal superior a 3 × o limite superior do normal na triagem e na linha de base. Um reteste de testes de creatina fosfoquinase anormais de exclusão é permitido a critério do investigador.

17. O sujeito é incapaz de abster-se ou antecipar o uso de qualquer medicamento, incluindo medicamentos prescritos e não prescritos (com exceção da contracepção hormonal), remédios fitoterápicos ou suplementos vitamínicos começando 14 dias antes da primeira dose e até o final do estudo. Após a dosagem, o acetaminofeno (até 2 g por 24 horas) pode ser administrado a critério do investigador ou pessoa designada.

    1. Agentes alteradores da depuração hepática ou renal dentro de 30 dias antes da primeira dose e até o final do estudo.
    2. Evite vacinações desde a triagem até o final do estudo.
    3. Consumiu vegetais crucíferos (por exemplo, couve, brócolis, agrião, couve, couve-rábano, couve de Bruxelas e mostarda) ou carnes grelhadas no prazo de 7 dias antes do Dia -2 durante a Visita de Acompanhamento.
    4. Uso de quaisquer medicamentos conhecidos por serem indutores fortes significativos das enzimas do citocromo P450 (CYP) 3A, incluindo Erva de São João, por 28 dias antes do Dia -1 ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) e durante a Visita de Acompanhamento.
    5. Consumiu laranjas Sevilha, toranja e/ou suco de toranja até 14 dias antes do Check-in e não está disposto a abster-se de consumir esses itens até o final do estudo.
18. O sujeito está considerando ou programado para se submeter a qualquer procedimento cirúrgico durante o estudo.
19. O sujeito experimentou uma doença aguda que foi resolvida em menos de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo ou teve uma doença grave ou hospitalização dentro de 1 mês antes da primeira dose do medicamento do estudo.
20. O sujeito não está disposto a se abster da ingestão de produtos contendo cafeína ou xantina (por exemplo, chá, café, chocolate, cola, etc.) começando 96 horas antes do check-in até que a amostra PK final de cada período de estudo tenha sido coletada.
21. O sujeito não está disposto a se abster de álcool começando 48 horas antes do Check-in e até que a amostra PK final de cada período de estudo tenha sido coletada.
22. O sujeito tem um histórico de alto consumo de álcool dentro de 9 meses antes da triagem, definido como uma ingestão semanal média de > 14 unidades para homens ou > 10 unidades para mulheres. Uma unidade equivale a 8 g de álcool: meio litro (~240 mL) de cerveja, 1 copo (125 mL) de vinho ou 1 medida (25 mL) de destilado.
23. O sujeito tem um histórico de abuso de drogas nos 3 anos anteriores à triagem ou triagem positiva para drogas de abuso ou álcool na triagem ou na linha de base. Os indivíduos podem passar por uma triagem de drogas repetida na urina, a critério do investigador.
24. O sujeito usa ou usou tabaco ou produtos contendo nicotina (por exemplo, cigarros, charutos, tabaco de mascar, rapé, etc.) dentro de 6 meses antes da triagem e não está disposto a se abster de produtos contendo tabaco até o final do estudo, com base sobre autorrelato do sujeito.
25. Sujeito, que, por qualquer motivo, é considerado pelo investigador como inadequado para este estudo ou tem qualquer condição que possa confundir ou interferir na avaliação da segurança, tolerabilidade ou farmacocinética do medicamento em investigação ou impedir a conformidade com o protocolo do estudo .