Studie von LQT-1213 zur Dofetilid-induzierten QTc-Verlängerung bei gesunden erwachsenen Probanden und Patienten, bei denen ein langes QT-Syndrom vom Typ 2 oder 3 diagnostiziert wurde

Einschlusskriterien:

1. Männliche und weibliche Probanden im Alter zwischen 19 und 60 Jahren (einschließlich) beim Screening
2. Zuvor nicht an einer klinischen Studie mit LQT-1213 teilgenommen
3. Normaler allgemeiner Gesundheitszustand
4. Body-Mass-Index zwischen 18 und 32 kg/m 2 , einschließlich beim Screening
5. Weibliche Probanden im nicht gebärfähigen Alter müssen entweder chirurgisch steril sein (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur, Salpingektomie und/oder bilaterale Oophorektomie mindestens 26 Wochen vor dem Screening) oder postmenopausal sein, definiert als spontane Amenorrhoe seit mindestens 2 Jahren, mit Follikelstimulierung Hormon im postmenopausalen Bereich beim Screening, basierend auf den Bereichen des Zentrallabors.

6. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter (d. h. ovulierende, prämenopausale und nicht chirurgisch sterile Personen) müssen während ihrer Teilnahme an der Studie und für 30 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments ein hochwirksames Verhütungsmittel anwenden. Als hochwirksame Verhütungsmethoden gelten solche mit einer Ausfallrate von <1 % pro Jahr. Zu den akzeptablen Verhütungsmethoden für an der Studie teilnehmende weibliche Probanden gehören die folgenden:

   • Kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Kontrazeption mit Ovulationshemmung: oral, intravaginal, transdermal
   • Hormonelle Empfängnisverhütung nur mit Gestagen und Hemmung des Eisprungs: oral, injizierbar, implantierbar
   • Intrauterinpessar
   • Intrauterines Hormonfreisetzungssystem
   • Beidseitiger Tubenverschluss
   • Vasektomierter Partner
   • Heterosexuelle Abstinenz

7. Männliche Probanden und ihre Partner müssen während der gesamten Studiendauer hochwirksame Verhütungsmethoden (z. B. Kondome und Spermizide) anwenden. Männliche Probanden müssen weiterhin Verhütungsmittel anwenden und dürfen 90 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments kein Kind zeugen und keine Samen spenden. Zu den akzeptablen Verhütungsmethoden für männliche Probanden, die an der Studie teilnehmen, gehören die folgenden:

   • Kondome und Spermizid
   • Chirurgische Sterilisation (Vasektomie) des Probanden mindestens 26 Wochen vor dem Screening
   • Heterosexuelle Abstinenz (die Person muss der Verwendung von Kondomen und Spermiziden zustimmen, wenn sie sexuell aktiv wird)
8. Verstehen Sie die Anforderungen der Studie und stimmen Sie der Teilnahme an der Studie freiwillig zu.

Ausschlusskriterien:

1. Am ersten Tag des ersten Dofetilid-Zyklus, 3 Stunden nach der Einnahme, wird der QTcF auf den dreifachen EKGs halbautomatisch gemessen und manuell von einem Kardiologen bestätigt, der Erfahrung mit EKG-Intervallmessungen hat. Die EKG-Messungen zu Studienbeginn und zu den 3-Stunden-Zeitpunkten werden von demselben Techniker und Kardiologen durchgeführt. Wenn der mittlere QTcF-Anstieg gegenüber dem Ausgangswert bei den dreifachen Sicherheits-EKGs im Vergleich zum Mittelwert gegenüber dem Ausgangswert (alle EKG-QTcF-Messungen gemittelt) <25 ms beträgt, wird der Proband von der weiteren Studienteilnahme ausgeschlossen.
2. Klinisch signifikante gastrointestinale, renale, hepatische, neurologische, hämatologische, endokrine, onkologische, pulmonale, immunologische, psychiatrische oder kardiovaskuläre Erkrankung oder jede andere Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden oder die Gültigkeit beeinträchtigen würde der Studienergebnisse. Keine Vorgeschichte von Myokardinfarkt oder Angina pectoris oder ischämischer Herzkrankheit, nicht anhaltender oder anhaltender ventrikulärer Tachykardie, Vorhofflimmern, Schlaganfall, transitorischer ischämischer Attacke, Synkope, Herzinsuffizienz, Familiengeschichte von LQTS, Torsades de Pointes oder plötzlichem Herztod.
3. Weibliche Probanden dürfen nicht schwanger sein, stillen oder stillen und dürfen keine Schwangerschaft planen.
4. Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter muss beim Screening und Check-in ein negatives Ergebnis des Serumschwangerschaftstests vorliegen.
5. Klinisch signifikante abnormale Befunde bei der körperlichen Untersuchung oder der Krankengeschichte während des Screenings nach Einschätzung des Prüfarztes.
6. Teilnahme an einer früheren klinischen Studie in den letzten 3 Monaten vor der Dosierung.
7. Spenden Sie innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening ein Blutvolumen von mehr als 300 ml und stimmen Sie zu, Spenden während des Screenings und während der gesamten Studie zu vermeiden.
8. Vom Screening bis zur Vordosis am Tag 1: Jedes 12-Kanal-EKG, das eines der folgenden Anzeichen zeigt: PR >220 ms; QRS >110 ms oder QTcF <390 ms und >440 ms; AV-Block zweiten oder dritten Grades; Astbündelblock, signifikante ST-T-Wellen-Anomalien oder flache T-Wellen, die die QT-Analyse beeinträchtigen könnten. Herzfrequenz <50 oder >85 Schläge pro Minute.
9. Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Kinaseinhibitoren.
10. Abnormale Nierenfunktion mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von <70 ml/min/1,73 m 2 *eGFR berechnet nach der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]-Formel beim Screening. Ein erneuter Test des ausschließenden eGFR-Werts ist nach Ermessen des Prüfers zulässig.
11. Der Proband weist abnormale Leberfunktionstests (Transaminasen oder Gesamtbilirubin) auf, die mehr als das 2,5-fache der Obergrenze des Normalwerts beim Screening oder bei Studienbeginn betragen. Ein erneuter Test von ausschließenden Leberfunktionstests ist nach Ermessen des Prüfarztes zulässig.
12. Der Proband hat beim Screening einen positiven serologischen Test auf HIV-Antikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder Hepatitis-C-Virus-Antikörper.
13. Der Proband hat einen Hämoglobinwert von <11,0 g/dl, einen Kaliumwert von <3,8 mg/dl und einen Magnesiumwert von <1,9 mg/dl oder Kalzium <8,5 mg/dl beim Screening oder bei Studienbeginn. Ein erneuter Test der Ausschlusswerte für Hämoglobin, Kalium, Magnesium und Kalzium ist nach Ermessen des Prüfarztes zulässig.
14. Das Subjekt hat in der Vergangenheit eine Überempfindlichkeit gegen Medikamente mit einer klinisch signifikanten Reaktion oder eine klinisch signifikante Überempfindlichkeit.
15. Der Proband hat eine Allergie gegen Pflaster, Klebeverbände oder medizinisches Klebeband.
16. Der Proband hat in den letzten 2 Monaten in der Vergangenheit anstrengende Übungen (z. B. Marathonlauf) durchgeführt und ist nicht bereit, 7 Tage vor dem Check-in und bis zum Ende der Studie auf anstrengende Übungen zu verzichten. Das Subjekt weist einen abnormalen Kreatinphosphokinase-Test auf, der mehr als das Dreifache der Obergrenze des Normalwerts beim Screening und bei Studienbeginn beträgt. Ein erneuter Test von ausschließenden abnormalen Kreatinphosphokinase-Tests ist nach Ermessen des Prüfarztes zulässig.

17. Der Proband ist ab 14 Tagen vor der ersten Dosis und bis zum Ende der Studie nicht in der Lage, auf die Einnahme von Medikamenten zu verzichten, einschließlich verschreibungspflichtiger und nicht verschreibungspflichtiger Medikamente (mit Ausnahme hormoneller Empfängnisverhütung), pflanzlicher Heilmittel oder Vitaminpräparate, oder erwartet diese nicht. Nach der Dosierung kann nach Ermessen des Prüfarztes oder seines Beauftragten Paracetamol (bis zu 2 g pro 24 Stunden) verabreicht werden.

    1. Wirkstoffe, die die hepatische oder renale Clearance verändern, innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis und bis zum Ende der Studie.
    2. Vermeiden Sie Impfungen vom Screening bis zum Ende der Studie.
    3. Hat innerhalb von 7 Tagen vor Tag -2 bis zum Nachuntersuchungsbesuch Kreuzblütlergemüse (z. B. Grünkohl, Brokkoli, Brunnenkresse, Blattkohl, Kohlrabi, Rosenkohl und Senf) oder gegrilltes Fleisch verzehrt.
    4. Verwendung von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie signifikant starke Induktoren von Cytochrom P450(CYP) 3A-Enzymen sind, einschließlich Johanniskraut, für 28 Tage vor der Halbwertszeit von Tag -1 oder 5 (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) und bis zum Nachuntersuchungsbesuch.
    5. Hat innerhalb von 14 Tagen vor dem Check-in Sevilla-Orangen, Grapefruit und/oder Grapefruitsaft konsumiert und ist nicht bereit, bis zum Ende der Studie auf den Verzehr dieser Produkte zu verzichten.
18. Der Proband erwägt oder plant, sich während der Studie einem chirurgischen Eingriff zu unterziehen.
19. Der Proband hatte eine akute Erkrankung, die in weniger als 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgeklungen war, oder hatte innerhalb eines Monats vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine schwere Krankheit oder einen Krankenhausaufenthalt.
20. Der Proband ist nicht bereit, ab 96 Stunden vor dem Check-in bis zur Entnahme der letzten PK-Probe jedes Studienzeitraums auf die Einnahme koffein- oder xanthinhaltiger Produkte (z. B. Tee, Kaffee, Schokolade, Cola usw.) zu verzichten.
21. Der Proband ist nicht bereit, ab 48 Stunden vor dem Check-in und bis zur Entnahme der letzten PK-Probe jedes Studienzeitraums auf Alkohol zu verzichten.
22. Der Proband hatte innerhalb von 9 Monaten vor dem Screening einen hohen Alkoholkonsum, definiert als eine durchschnittliche wöchentliche Aufnahme von >14 Einheiten für Männer oder >10 Einheiten für Frauen. Eine Einheit entspricht 8 g Alkohol: ein halbes Pint (~240 ml) Bier, 1 Glas (125 ml) Wein oder 1 Maß (25 ml) Spirituosen.
23. Der Proband hatte in den 3 Jahren vor dem Screening eine Vorgeschichte von Drogenmissbrauch oder ein positives Screening auf Drogen- oder Alkoholmissbrauch beim Screening oder bei Studienbeginn. Die Probanden können nach Ermessen des Prüfarztes einem wiederholten Urin-Drogentest unterzogen werden.
24. Der Proband konsumiert oder hat tabak- oder nikotinhaltige Produkte (z. B. Zigaretten, Zigarren, Kautabak, Schnupftabak usw.) innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening verwendet und ist nicht bereit, bis zum Ende der Studie auf tabakhaltige Produkte zu verzichten zum Thema Selbstauskunft.
25. Proband, der aus irgendeinem Grund vom Prüfer als für diese Studie ungeeignet erachtet wird oder an einer Erkrankung leidet, die die Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit oder Pharmakokinetik des Prüfpräparats beeinträchtigen oder beeinträchtigen oder die Einhaltung des Studienprotokolls verhindern würde .