Studio di LQT-1213 sul prolungamento dell'intervallo QTc indotto dalla dofetilide in soggetti adulti sani e pazienti con diagnosi di sindrome del QT lungo di tipo 2 o 3

Criterio di inclusione:

1. Soggetti maschi e femmine di età compresa tra 19 e 60 anni (inclusi) allo Screening
2. Non precedentemente arruolato in uno studio clinico con LQT-1213
3. Salute generale normale
4. Indice di massa corporea compreso tra 18 e 32 kg/m 2 , inclusi allo Screening
5. Le donne non potenzialmente fertili devono essere chirurgicamente sterili (isterectomia, legatura bilaterale delle tube, salpingectomia e/o ooforectomia bilaterale almeno 26 settimane prima dello screening) o in postmenopausa, definita come amenorrea spontanea da almeno 2 anni, con follicolo-stimolante ormone nell'intervallo postmenopausale allo Screening, in base agli intervalli del laboratorio centrale.

6. I soggetti di sesso femminile in età fertile (vale a dire, in ovulazione, in premenopausa e non chirurgicamente sterili) devono utilizzare un regime contraccettivo altamente efficace durante la loro partecipazione allo studio e per 30 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio. I metodi contraccettivi altamente efficaci sono definiti come quelli con <1% di tasso di fallimento all'anno. I metodi contraccettivi accettabili per i soggetti di sesso femminile arruolati nello studio includono quanto segue:

   • Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione: orale, intravaginale, transdermica
   • Contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione: orale, iniettabile, impiantabile
   • Dispositivo intrauterino
   • Sistema intrauterino di rilascio degli ormoni
   • Occlusione tubarica bilaterale
   • Partner vasectomizzato
   • Astinenza eterosessuale

7. I soggetti di sesso maschile ei loro partner devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (ad es. Preservativo e spermicida) per l'intera durata dello studio. I soggetti di sesso maschile devono continuare a utilizzare la contraccezione e astenersi dal procreare e dalla donazione di sperma per 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio. I metodi contraccettivi accettabili per i soggetti di sesso maschile arruolati nello studio includono quanto segue:

   • Preservativi e spermicida
   • Sterilizzazione chirurgica (vasectomia) del soggetto almeno 26 settimane prima dello screening
   • Astinenza eterosessuale (il soggetto deve accettare di usare preservativo e spermicida se diventa sessualmente attivo)
8. Comprendere i requisiti dello studio e acconsentire volontariamente a partecipare allo studio.

Criteri di esclusione:

1. Il giorno 1 del primo ciclo di dofetilide a 3 ore dopo la dose, il QTcF sugli ECG in triplo sarà misurato in modo semiautomatico e confermato manualmente da un cardiologo esperto nelle misurazioni dell'intervallo ECG. Le misurazioni dell'ECG al basale e ai punti temporali di 3 ore saranno eseguite dallo stesso tecnico e cardiologo. Se l'aumento medio del QTcF dal basale è <25 ms sugli ECG di sicurezza in triplo rispetto alla media dal basale (tutte le misurazioni del QTcF dell'ECG sono state calcolate in media), il soggetto sarà escluso dall'ulteriore partecipazione allo studio.
2. Malattie gastrointestinali, renali, epatiche, neurologiche, ematologiche, endocrine, oncologiche, polmonari, immunologiche, psichiatriche o cardiovascolari clinicamente significative o qualsiasi altra condizione che, a parere dello sperimentatore, metterebbe a repentaglio la sicurezza del soggetto o influirebbe sulla validità dei risultati dello studio. Nessuna storia di infarto miocardico o angina o cardiopatia ischemica, tachicardia ventricolare non sostenuta o sostenuta, fibrillazione atriale, ictus, attacco ischemico transitorio, sincope, insufficienza cardiaca congestizia, storia familiare di LQTS, torsioni di punta o morte cardiaca improvvisa.
3. I soggetti di sesso femminile non devono essere in stato di gravidanza, allattamento o allattamento e non devono pianificare una gravidanza.
4. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono presentare un risultato negativo al test di gravidanza su siero allo Screening e al Check-in.
5. Risultati anomali clinicamente significativi all'esame fisico o all'anamnesi durante lo screening come ritenuto dallo sperimentatore.
6. Partecipazione a un precedente studio clinico nei 3 mesi precedenti prima della somministrazione.
7. Donazione di un volume di sangue superiore a 300 ml entro 30 giorni prima dello screening e accettare di evitare la donazione dallo screening e durante lo studio.
8. Dallo screening fino alla pre-dose il giorno 1, qualsiasi ECG a 12 derivazioni che dimostri uno dei seguenti: PR >220 ms; QRS >110 ms o QTcF <390 ms e >440 ms; blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado; blocco del fascio di branca, anomalie significative dell'onda ST-T o onde T piatte che potrebbero interferire con l'analisi del QT. Frequenza cardiaca <50 o >85 bpm.
9. Sensibilità nota agli inibitori della chinasi.
10. Funzionalità renale anormale con velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <70 mL/min/1,73 m 2 *eGFR calcolato dalla formula della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] allo Screening. Un nuovo test del valore eGFR di esclusione è consentito a discrezione dello sperimentatore.
11. - Il soggetto ha test di funzionalità epatica anormali (transaminasi o bilirubina totale) superiori a 2,5 × il limite superiore del normale allo screening o al basale. A discrezione dello sperimentatore è consentito un nuovo test di test di funzionalità epatica anormale di esclusione.
12. Il soggetto ha un test sierologico positivo per gli anticorpi dell'HIV, l'antigene di superficie dell'epatite B o l'anticorpo del virus dell'epatite C allo screening.
13. Il soggetto ha un'emoglobina <11,0 g/dL, potassio <3,8 mg/dL, magnesio <1,9 mg/dL o calcio <8,5 mg/dL allo screening o al basale. A discrezione dello sperimentatore è consentito un nuovo test di emoglobina, potassio, magnesio e calcio esclusivi.
14. Il soggetto ha una storia di ipersensibilità ai farmaci con una reazione clinicamente significativa o qualsiasi ipersensibilità clinicamente significativa.
15. Il soggetto ha un'allergia ai cerotti, alle medicazioni adesive o al nastro medico.
16. Il soggetto ha una storia negli ultimi 2 mesi di intenso esercizio fisico (ad esempio, maratona) e non è disposto ad astenersi da un intenso esercizio fisico da 7 giorni prima del check-in e fino alla fine dello studio. Il soggetto ha un test della creatina fosfochinasi anormale superiore a 3 volte il limite superiore del normale allo screening e al basale. A discrezione dello sperimentatore è consentito un nuovo test dei test di creatina fosfochinasi anomali esclusivi.

17. Il soggetto non è in grado di astenersi o anticipare l'uso di qualsiasi farmaco, inclusi farmaci con e senza prescrizione medica (ad eccezione della contraccezione ormonale), rimedi erboristici o integratori vitaminici a partire da 14 giorni prima della prima dose e fino alla fine dello studio. Dopo la somministrazione, il paracetamolo (fino a 2 g per 24 ore) può essere somministrato a discrezione dello sperimentatore o del designato.

    1. Agenti che alterano la clearance epatica o renale entro 30 giorni prima della prima dose e fino alla fine dello studio.
    2. Evitare le vaccinazioni dallo screening fino alla fine dello studio.
    3. Ha consumato verdure crocifere (ad es. cavolo, broccoli, crescione, cavolo cappuccio, cavolo rapa, cavoletti di Bruxelles e senape) o carne alla griglia entro 7 giorni prima del giorno -2 durante la visita di follow-up.
    4. Uso di farmaci noti per essere forti induttori significativi degli enzimi del citocromo P450 (CYP) 3A, inclusa l'erba di San Giovanni, per 28 giorni prima del giorno -1 o 5 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) e durante la visita di follow-up.
    5. Ha consumato arance di Siviglia, pompelmo e/o succo di pompelmo entro 14 giorni prima del check-in e non è disposto ad astenersi dal consumare tali elementi fino alla fine dello studio.
18. - Il soggetto sta valutando o pianificando di sottoporsi a qualsiasi procedura chirurgica durante lo studio.
19. - Il soggetto ha avuto una malattia acuta che si è risolta in meno di 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio o ha avuto una malattia grave o un ricovero in ospedale entro 1 mese prima della prima dose del farmaco in studio.
20. Il soggetto non è disposto ad astenersi dall'ingestione di prodotti contenenti caffeina o xantina (ad es. tè, caffè, cioccolato, cola, ecc.) a partire da 96 ore prima del check-in fino a quando non sia stato raccolto il campione PK finale di ciascun periodo di studio.
21. Il soggetto non è disposto ad astenersi dall'alcol a partire da 48 ore prima del check-in e fino a quando non è stato raccolto il campione PK finale di ciascun periodo di studio.
22. Il soggetto ha una storia di elevato consumo di alcol nei 9 mesi precedenti lo screening, definito come un'assunzione settimanale media di >14 unità per i maschi o >10 unità per le femmine. Un'unità equivale a 8 g di alcol: mezza pinta (~240 ml) di birra, 1 bicchiere (125 ml) di vino o 1 misurino (25 ml) di alcolici.
23. - Il soggetto ha una storia di abuso di droghe nei 3 anni prima dello screening o screening positivo per droghe d'abuso o alcol allo screening o al basale. I soggetti possono sottoporsi a ripetuti test antidroga sulle urine a discrezione dello sperimentatore.
24. Il soggetto utilizza o ha utilizzato prodotti contenenti tabacco o nicotina (ad es. sigarette, sigari, tabacco da masticare, tabacco da fiuto, ecc.) nei 6 mesi precedenti lo screening e non è disposto ad astenersi dai prodotti contenenti tabacco fino alla fine dello studio, sulla base sull'autosegnalazione del soggetto.
25. Soggetto che, per qualsiasi motivo, è ritenuto dallo sperimentatore inappropriato per questo studio o presenta qualsiasi condizione che possa confondere o interferire con la valutazione della sicurezza, tollerabilità o farmacocinetica del farmaco sperimentale o impedire il rispetto del protocollo dello studio .