Studie av LQT-1213 på dofetilide-inducerad QTc-förlängning hos friska vuxna försökspersoner och patienter som diagnostiserats med typ 2 eller 3 långt QT-syndrom

Inklusionskriterier:

1. Manliga och kvinnliga försökspersoner mellan 19 och 60 år (inklusive) vid screening
2. Inte tidigare inskriven i en klinisk studie med LQT-1213
3. Normal allmän hälsa
4. Body mass index inom 18 till 32 kg/m 2 , inklusive vid screening
5. Kvinnliga försökspersoner som inte är fertila måste vara antingen kirurgiskt sterila (hysterektomi, bilateral tubal ligering, salpingektomi och/eller bilateral ooforektomi minst 26 veckor före screening) eller postmenopausala, definierad som spontan amenorré i minst 2 år, med follikelstimulerande hormon i postmenopausalt intervall vid Screening, baserat på centrallaboratoriets intervall.

6. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder (dvs. ägglossning, premenopausala och icke-kirurgiskt sterila) måste använda en mycket effektiv preventivkur under sitt deltagande i studien och i 30 dagar efter den sista administreringen av studieläkemedlet. Mycket effektiva preventivmetoder definieras som de med <1 % misslyckande per år. Acceptabla preventivmedelsmetoder för kvinnliga försökspersoner som är inskrivna i studien inkluderar följande:

   • Kombinerad (östrogen- och gestageninnehållande) hormonell preventivmetod associerad med hämning av ägglossning: oral, intravaginal, transdermal
   • Hormonell preventivmetod som endast innehåller gestagen i samband med hämning av ägglossning: oralt, injicerbart, implanterbart
   • Spiral
   • Intrauterint hormonfrisättande system
   • Bilateral tubal ocklusion
   • Vasektomerad partner
   • Heterosexuell abstinens

7. Manliga försökspersoner och deras partner måste använda mycket effektiva preventivmetoder (dvs. kondom och spermiedödande medel) under hela studien. Manliga försökspersoner måste fortsätta att använda preventivmedel och avstå från att skaffa barn och donation av spermier i 90 dagar efter den senaste administreringen av studieläkemedlet. Acceptabla preventivmetoder för manliga försökspersoner som är inskrivna i studien inkluderar följande:

   • Kondomer och spermiedödande medel
   • Kirurgisk sterilisering (vasektomi) av försökspersonen minst 26 veckor före screening
   • Heterosexuell abstinens (försökspersonen måste gå med på att använda kondom och spermiedödande medel om de blir sexuellt aktiva)
8. Förstå kraven i studien och samtycka frivilligt till att delta i studien.

Exklusions kriterier:

1. På dag 1 av den första cykeln av dofetilid 3 timmar efter dosering, kommer QTcF på tredubbla EKG att mätas halvautomatiskt och manuellt bekräftas av kardiolog med erfarenhet av EKG-intervallmätningar. EKG-mätningarna vid baslinjen och vid 3-timmarstidpunkterna kommer att utföras av samma tekniker och kardiolog. Om den genomsnittliga QTcF-ökningen från baslinjen är <25 ms på säkerhets-EKG:n i tre exemplar jämfört med medelvärdet från baslinjen (medelvärde för alla EKG QTcF-mätningar), kommer försökspersonen att diskvalificeras från ytterligare studiedeltagande.
2. Kliniskt signifikant gastrointestinal, njur-, lever-, neurologisk, hematologisk, endokrin, onkologisk, pulmonell, immunologisk, psykiatrisk eller kardiovaskulär sjukdom eller något annat tillstånd som, enligt utredarens åsikt, skulle äventyra patientens säkerhet eller påverka giltigheten av studieresultaten. Ingen historia av hjärtinfarkt eller angina eller ischemisk hjärtsjukdom, icke ihållande eller ihållande ventrikulär takykardi, förmaksflimmer, stroke, övergående ischemisk attack, synkope, kongestiv hjärtsvikt, familjehistoria av LQTS, Torsades de Pointes eller plötslig hjärtdöd.
3. Kvinnliga försökspersoner får inte vara gravida, ammande eller ammande och får inte planera att bli gravida.
4. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste ha ett negativt resultat för serumgraviditetstestet vid screening och incheckning.
5. Kliniskt signifikanta onormala fynd på den fysiska undersökningen eller medicinsk historia under screening enligt utredarens bedömning.
6. Deltog i en tidigare klinisk studie under de senaste 3 månaderna före dosering.
7. Donation av blodvolym större än 300 ml inom 30 dagar före screening och samtyck till att undvika donation från screening och under hela studien.
8. Från screening till fördos på dag 1, vilket 12-avlednings-EKG som helst som visar något av följande: PR >220 ms; QRS >110 ms, eller QTcF <390 ms och >440 ms; andra eller tredje gradens atrioventrikulära blockering; grenbuntsblock, signifikanta ST-Twave-avvikelser eller platta T-vågor som kan störa QT-analys. Puls<50 eller >85 slag/min.
9. Känd känslighet för kinashämmare.
10. Onormal njurfunktion med en uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) på <70 ml/min/1,73 m 2 *eGFR beräknat med formeln Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] vid screening. Ett omtest av det uteslutande eGFR-värdet är tillåtet efter utredarens gottfinnande.
11. Försökspersonen har onormala leverfunktionstester (transaminaser eller totalt bilirubin) som är större än 2,5 × den övre normalgränsen vid screening eller baseline. Ett omtest av exkluderande onormala leverfunktionstester är tillåtet efter utredarens gottfinnande.
12. Försökspersonen har ett positivt serologitest för HIV-antikroppar, hepatit B-ytantigen eller hepatit C-virusantikropp vid screening.
13. Försökspersonen har hemoglobin <11,0 g/dL, kalium <3,8 mg/dL, magnesium <1,9 mg/dL, eller kalcium <8,5 mg/dL vid screening eller baslinje. Ett omtest av exkluderande hemoglobin, kalium, magnesium och kalcium är tillåtet efter utredarens bedömning.
14. Personen har en historia av överkänslighet mot läkemedel med en kliniskt signifikant reaktion eller någon kliniskt signifikant överkänslighet.
15. Personen är allergisk mot plåster, självhäftande förband eller medicinsk tejp.
16. Försökspersonen har tidigare haft ansträngande träning under de senaste 2 månaderna (t.ex. maratonlöpning) och är ovillig att avstå från ansträngande träning från 7 dagar före incheckning och fram till slutet av studien. Försökspersonen har ett onormalt kreatinfosfokinastest som är större än 3 × den övre normalgränsen vid screening och baslinje. Ett omtest av exkluderande onormala kreatinfosfokinas-tester är tillåtet efter utredarens gottfinnande.

17. Försökspersonen kan inte avstå från eller förutse användningen av något läkemedel, inklusive receptbelagda och receptfria läkemedel (med undantag för hormonella preventivmedel), naturläkemedel eller vitamintillskott med början 14 dagar före den första dosen och fram till slutet av studien. Efter dosering kan paracetamol (upp till 2 g per 24 timmar) administreras efter utredarens eller utsedds beslut.

    1. Lever- eller njurclearanceförändrande medel inom 30 dagar före den första dosen och fram till slutet av studien.
    2. Undvik vaccinationer från screening till slutet av studien.
    3. Har ätit korsblommiga grönsaker (t.ex. grönkål, broccoli, vattenkrasse, grönkål, kålrabbi, brysselkål och senapsgrönsaker) eller charbroiled kött inom 7 dagar före dag -2 genom uppföljningsbesöket.
    4. Användning av alla läkemedel som är kända för att vara signifikanta starka inducerare av cytokrom P450(CYP) 3A-enzymer, inklusive johannesört, under 28 dagar före dag -1 eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) och genom uppföljningsbesöket.
    5. Har konsumerat Sevilla apelsiner, grapefrukt och/eller grapefruktjuice inom 14 dagar före incheckning och är ovillig att avstå från att konsumera dessa föremål förrän studien är slut.
18. Försökspersonen överväger eller planeras att genomgå något kirurgiskt ingrepp under studien.
19. Försökspersonen har upplevt en akut sjukdom som har försvunnit på mindre än 14 dagar före den första studieläkemedelsdosen eller har haft en allvarlig sjukdom eller sjukhusvistelse inom 1 månad före den första studieläkemedelsdosen.
20. Försökspersonen är ovillig att avstå från att inta koffein- eller xantin-innehållande produkter (t.ex. te, kaffe, choklad, cola, etc.) med början 96 timmar före incheckning tills det sista PK-provet för varje studieperiod har samlats in.
21. Försökspersonen är ovillig att avstå från alkohol med början 48 timmar före incheckning och tills det sista PK-provet för varje studieperiod har samlats in.
22. Försökspersonen har en historia av hög alkoholkonsumtion inom 9 månader före screening, definierat som ett genomsnittligt veckointag på >14 enheter för män eller >10 enheter för kvinnor. En enhet motsvarar 8 g alkohol: en halv pint (~240 mL) öl, 1 glas (125 mL) vin eller 1 mått (25 mL) sprit.
23. Försökspersonen har en historia av drogmissbruk under de tre åren före screening eller positiv screening för missbruk av droger eller alkohol vid screening eller baseline. Försökspersoner kan genomgå en upprepad urinläkemedelsscreening efter utredarens gottfinnande.
24. Försökspersonen använder eller har använt tobaks- eller nikotinhaltiga produkter (t.ex. cigaretter, cigarrer, tuggtobak, snus, etc.) inom 6 månader före screening och är ovillig att avstå från tobaksinnehållande produkter förrän studiens slut, baserat på om ämnet självrapportering.
25. Försöksperson, som av någon anledning bedöms av utredaren vara olämplig för denna studie eller som har något tillstånd som skulle förvirra eller störa utvärderingen av säkerheten, tolerabiliteten eller farmakokinet för prövningsläkemedlet eller förhindra överensstämmelse med studieprotokollet .