LQT-1213:n tutkimus dofetilidin aiheuttamasta QTc-ajan pidentymisestä terveillä aikuisilla henkilöillä ja potilailla, joilla on diagnosoitu tyypin 2 tai 3 pitkä QT-oireyhtymä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Seulonnassa 19–60-vuotiaat (mukaan lukien) mies- ja naishenkilöt
2. Ei aiemmin mukana kliinisessä tutkimuksessa LQT-1213:lla
3. Normaali yleinen terveys
4. Painoindeksi 18 - 32 kg/m 2 , seulonta mukaan lukien
5. Naishenkilöiden, jotka eivät voi tulla raskaaksi, on oltava joko kirurgisesti steriilejä (kohdunpoisto, molempien munanjohtimien ligaation, salpingektomia ja/tai molemminpuolinen munanpoisto vähintään 26 viikkoa ennen seulontatutkimusta) tai postmenopausaalisten, vähintään 2 vuoden ajan spontaaniksi amenorreaksi määriteltyjen, follikkeliastimulaatioiden kanssa. hormoni postmenopausaalisella alueella seulonnassa keskuslaboratorion vaihteluvälien perusteella.

6. Hedelmällisessä iässä olevien naishenkilöiden (eli ovulaatioiden, menopaussia edeltävien ja ei-kirurgisesti steriilien) on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyohjelmaa osallistuessaan tutkimukseen ja 30 päivän ajan tutkimuslääkkeen viimeisen annon jälkeen. Erittäin tehokkaat ehkäisymenetelmät määritellään sellaisiksi, joiden epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa. Tutkimukseen osallistuvien naisten hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä ovat seuraavat:

   • Yhdistetty (estrogeenia ja progestiinia sisältävä) hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon: suun kautta, intravaginaalinen, transdermaalinen
   • Pelkästään progestiinia sisältävä hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon: oraalinen, injektoitava, implantoitava
   • Kohdunsisäinen laite
   • Kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä
   • Kahdenvälinen munanjohtimien tukos
   • Vasektomoitu kumppani
   • Heteroseksuaalinen pidättyminen

7. Miesten ja heidän kumppaniensa on käytettävä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä (eli kondomia ja siittiöiden torjunta-ainetta) koko tutkimuksen ajan. Miesten on jatkettava ehkäisyn käyttöä ja pidättäydyttävä synnyttämästä lasta ja siittiöiden luovuttamista 90 päivän ajan tutkimuslääkkeen viimeisen annon jälkeen. Tutkimukseen osallistuvien miespuolisten koehenkilöiden hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä ovat seuraavat:

   • Kondomit ja spermisidit
   • Potilaan kirurginen sterilointi (vasektomia) vähintään 26 viikkoa ennen seulontaa
   • Heteroseksuaalinen raittius (kohteen on suostuttava käyttämään kondomia ja siittiömyrkkyä, jos heistä tulee seksuaalisesti aktiivisia)
8. Ymmärtää tutkimuksen vaatimukset ja suostua vapaaehtoisesti osallistumaan tutkimukseen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Ensimmäisen dofetilidisyklin päivänä 1 3 tuntia annoksen jälkeen kolmen EKG:n QTcF:n mitataan puoliautomaattisesti ja manuaalisesti EKG-välimittauksiin perehtyneen kardiologin toimesta. EKG-mittaukset lähtötilanteessa ja 3 tunnin ajankohtina suorittaa sama teknikko ja kardiologi. Jos keskimääräinen QTcF:n lisäys lähtötasosta on < 25 ms kolmen turva-EKG:n kohdalla verrattuna keskiarvoon lähtötilanteesta (kaikki EKG:n QTcF-mittaukset lasketaan keskiarvosta), koehenkilö suljetaan pois osallistumisesta jatkotutkimukseen.
2. Kliinisesti merkittävä maha-suolikanavan, munuaisten, maksan, neurologinen, hematologinen, endokriininen, onkologinen, keuhko-, immunologinen, psykiatrinen tai sydän- ja verisuonisairaus tai mikä tahansa muu tila, joka tutkijan mielestä vaarantaisi tutkittavan turvallisuuden tai vaikuttaisi pätevyyteen tutkimustuloksista. Ei anamneesissa sydäninfarktia tai angina pectoria tai iskeemistä sydänsairautta, jatkuvaa tai jatkuvaa kammiotakykardiaa, eteisvärinää, aivohalvausta, ohimenevää iskeemistä kohtausta, pyörtymistä, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, suvussa esiintynyt LQTS, Torsades de Pointes tai äkillinen sydänkuolema.
3. Naishenkilöt eivät saa olla raskaana, imettävät tai imettävät, eivätkä he saa suunnitella raskautta.
4. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on saatava negatiivinen tulos seerumin raskaustestistä seulonnan ja sisäänkirjautumisen yhteydessä.
5. Kliinisesti merkittävät poikkeavat löydökset fyysisessä tutkimuksessa tai lääketieteellisessä historiassa seulonnan aikana tutkijan arvioiden mukaan.
6. Osallistunut edelliseen kliiniseen tutkimukseen viimeisten 3 kuukauden aikana ennen annostelua.
7. Yli 300 ml:n veritilavuuden luovutus 30 päivän sisällä ennen seulontaa ja suostut välttämään luovuttamista seulonnasta ja koko tutkimuksen ajan.
8. Seulonnasta ennen annostusta päivänä 1 mikä tahansa 12-kytkentäinen EKG, jossa näkyy jokin seuraavista: PR >220 ms; QRS >110 ms tai QTcF <390 ms ja >440 ms; toisen tai kolmannen asteen atrioventrikulaarinen katkos; haarakimppukatkos, merkittävät ST-T-aallon poikkeavuudet tai litteät T-aallot, jotka voivat häiritä QT-analyysiä. Syke <50 tai >85 bpm.
9. Tunnettu herkkyys kinaasiestäjille.
10. Epänormaali munuaisten toiminta, jonka arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) on < 70 ml/min/1,73 m 2 *eGFR laskettu Chronic Kidney DiseaseEpidemiology Collaboration [CKD-EPI] -kaavalla seulonnassa. Yksi poissulkevan eGFR-arvon uusintatesti on sallittu tutkijan harkinnan mukaan.
11. Tutkittavalla on poikkeavia maksan toimintakokeita (transaminaasit tai kokonaisbilirubiini) yli 2,5 kertaa normaalin yläraja seulonnan tai lähtötilanteen aikana. Yksi uusintatesti poissulkevista epänormaaleista maksan toimintakokeista on sallittu tutkijan harkinnan mukaan.
12. Tutkittavalla on positiivinen serologinen testi HIV-vasta-aineille, hepatiitti B -pinta-antigeenille tai hepatiitti C -viruksen vasta-aineelle seulonnassa.
13. Tutkittavan hemoglobiini <11,0 g/dl, kalium <3,8 mg/dl, magnesium <1,9 mg/dl tai kalsium <8,5 mg/dl seulonnassa tai lähtötilanteessa. Yksi poissulkevan hemoglobiinin, kaliumin, magnesiumin ja kalsiumin uusintatesti on sallittu tutkijan harkinnan mukaan.
14. Potilaalla on aiemmin ollut yliherkkyys lääkkeille, joilla on kliinisesti merkittävä reaktio tai kliinisesti merkittäviä yliherkkyysoireita.
15. Kohde on allerginen sideaineille, liimalle tai lääketeipille.
16. Tutkittavalla on ollut viimeisten 2 kuukauden aikana rasittavaa harjoittelua (esim. maratonjuoksu), eikä hän ole halukas pidättäytymään raskaasta harjoittelusta 7 päivää ennen lähtöselvitystä ja tutkimuksen loppuun asti. Koehenkilöllä on poikkeava kreatiinifosfokinaasitesti, joka on yli 3 kertaa normaalin yläraja seulonnassa ja lähtötilanteessa. Yksi poissulkevien epänormaalien kreatiinifosfokinaasitestien uusintatesti on sallittu tutkijan harkinnan mukaan.

17. Tutkittava ei pysty pidättämään tai ennakoimaan minkään lääkkeen käyttöä, mukaan lukien reseptilääkkeet ja reseptilääkkeet (lukuun ottamatta hormonaalista ehkäisyä), rohdosvalmisteet tai vitamiinilisät alkaen 14 päivää ennen ensimmäistä annosta ja tutkimuksen loppuun asti. Annoksen jälkeen asetaminofeenia (enintään 2 g/24 tuntia) voidaan antaa tutkijan tai nimetyn henkilön harkinnan mukaan.

    1. Maksan tai munuaisten puhdistumaa muuttavat aineet 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta ja tutkimuksen loppuun asti.
    2. Vältä rokotuksia seulonnasta tutkimuksen loppuun asti.
    3. On syönyt ristikukkaisia ​​vihanneksia (esim. lehtikaalia, parsakaalia, vesikrassia, viheriöitä, kyssäkaalia, ruusukaalia ja sinapinvihanneksia) tai paistettua lihaa 7 päivän aikana ennen päivää -2 seurantakäynnin aikana.
    4. Kaikkien lääkkeiden, joiden tiedetään olevan merkittäviä vahvoja sytokromi P450(CYP) 3A -entsyymien indusoijia, mukaan lukien mäkikuisma, käyttö 28 päivän ajan ennen päivää -1 tai 5 puoliintumisaikaa (sen mukaan kumpi on pidempi) ja seurantakäynnin aikana.
    5. On nauttinut Sevillan appelsiineja, greippiä ja/tai greippimehua 14 päivän sisällä ennen sisäänkirjautumista eikä ole halukas pidättäytymään näiden tuotteiden nauttimisesta tutkimuksen loppuun asti.
18. Koehenkilö harkitsee tai hänelle on määrä tehdä jokin kirurginen toimenpide tutkimuksen aikana.
19. Tutkittavalla on ollut akuutti sairaus, joka on parantunut alle 14 päivässä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta, tai hänellä on ollut vakava sairaus tai sairaalahoito 1 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta.
20. Tutkittava ei halua pidättäytyä nauttimasta kofeiinia tai ksantiinia sisältäviä tuotteita (esim. tee, kahvi, suklaa, cola jne.) alkaen 96 tuntia ennen lähtöselvitystä, kunnes kunkin tutkimusjakson lopullinen PK-näyte on kerätty.
21. Tutkittava ei halua pidättäytyä alkoholista alkaen 48 tuntia ennen lähtöselvitystä ja kunnes kunkin tutkimusjakson lopullinen PK-näyte on kerätty.
22. Tutkittavalla on ollut runsas alkoholinkulutus 9 kuukauden aikana ennen seulontaa, mikä määritellään keskimääräiseksi viikoittaiseksi annokseksi >14 yksikköä miehillä tai >10 yksikköä naisilla. Yksi yksikkö vastaa 8 grammaa alkoholia: puolituppia (~240 ml) olutta, 1 lasillinen (125 ml) viiniä tai 1 mitta (25 ml) väkevää alkoholia.
23. Tutkittavalla on ollut huumeiden väärinkäyttöä 3 vuoden aikana ennen seulontaa tai huumeiden tai alkoholin positiivista seulontaa seulonnan tai lähtötilanteen aikana. Koehenkilöille voidaan tehdä uusi virtsan lääkeseulonta tutkijan harkinnan mukaan.
24. Tutkittava käyttää tai on käyttänyt tupakkaa tai nikotiinia sisältäviä tuotteita (esim. savukkeita, sikareita, purutupakka, nuuska jne.) 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa eikä ole halukas pidättäytymään tupakkaa sisältävistä tuotteista tutkimuksen loppuun asti. aiheen itseraportoinnista.
25. Koehenkilö, jonka tutkija jostain syystä pitää sopimattomana tähän tutkimukseen tai jolla on jokin tila, joka hämmentää tai häiritsee tutkittavan lääkkeen turvallisuuden, siedettävyyden tai farmakokineettisen aineen arviointia tai estää tutkimussuunnitelman noudattamisen .